AVID200（一种TGFβ 1/3陷阱）在骨髓纤维化患者中的Ib期试验

目的：骨髓纤维化（MF）是一种克隆性骨髓增殖性肿瘤，其特征为全身症状、血细胞减少、器官肿大和骨髓纤维化。JAK2抑制剂可减轻症状和脾脏负担，但不能改变疾病进程，且常导致血小板减少症。TGFβ是一种由MF克隆产生的多效性细胞因子，负向调节正常造血，下调抗肿瘤免疫，并促进骨髓纤维化。我们团队先前表明，AVID200（一种强效且选择性的TGFβ 1/3陷阱）可减少TGFβ1诱导的人间充质基质细胞增殖、SMAD2磷酸化和胶原蛋白表达。此外，用AVID200处理MF单个核细胞可导致野生型JAK2而非JAK2V617F的祖细胞（PC）数量增加。患者与方法：我们开展了一项研究者发起的、多中心的、AVID200单药治疗的Ib期试验，纳入21例晚期MF患者。结果：在测试的三个剂量水平中未观察到剂量限制性毒性，治疗患者中3/4级贫血和血小板减少症的发生率分别为28.6%和19.0%。六个周期治疗后，两名患者根据IWG-MRT标准达到临床获益。在治疗周期中观察到脾脏和症状改善。与其他MF导向疗法不同，81%治疗患者观察到血小板计数增加，三名患者血小板计数恢复正常。AVID200治疗导致血浆TGFβ1水平及MF细胞中pSMAD2水平显著抑制。结论：AVID200是治疗MF患者的耐受性良好、合理的治疗药物，应进一步在血小板减少性MF患者中与靶向异常MF细胞内信号通路的药物联合评估。转化相关性：TGFβ1水平升高已被认为是骨髓纤维化（MF）疾病活动的关键介质。AVID200是一种TGFβ 1/3蛋白陷阱，在21例晚期MF患者的Ib期试验中进行了评估。未观察到剂量限制性毒性。24周时，两名患者根据IWG/MRT标准达到临床获益。在治疗周期中观察到脾脏和症状反应。值得注意的是，81%的治疗患者血小板计数增加，三名患者血小板计数正常化，这是其他MF疗法未观察到的治疗效果。AVID200导致血浆TGFβ1水平和MF单个核细胞p-pSMAD2水平抑制。所有患者的巨核细胞（MK）GATA1水平降低，这是MK成熟受损的标志，在治疗后血小板数量增加的患者中，GATA1水平得以逆转。这些数据表明，AVID200治疗通过中断TGFβ1的作用，促进MF中的MK成熟和血小板生成。