Adavosertib增强trastuzumab deruxtecan在HER2表达癌症中的抗肿瘤活性

目的：细胞周期蛋白E（CCNE1）被认为是adavosertib（一种Wee1激酶抑制剂）敏感性的生物标志物，也是HER2靶向治疗耐药的机制。实验设计：分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）和MD安德森癌症中心数据库的拷贝数和基因组测序数据，以评估ERBB2和CCNE1的表达。通过下一代测序、全外显子组测序、荧光原位杂交和免疫组织化学评估肿瘤和患者来源异种移植瘤（PDX）的分子特征。在体外，在HER2+细胞系中过表达或敲低CCNE1以评估药物联合疗效。在体内，携带PDX的NSG小鼠接受不同治疗方案联合治疗，随后评估肿瘤生长。通过免疫组织化学和反相蛋白质阵列表征PDX中的药效学标志物。结果：在几种ERBB2扩增的癌症中，鉴定出CCNE1共扩增（胃37%、子宫内膜样43%、卵巢浆液性腺癌41%）。我们假设adavosertib可能增强HER2抗体-药物偶联物trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的活性。在体外，细胞周期蛋白E过表达降低了T-DXd的敏感性，而敲低增加了敏感性，并且adavosertib与拓扑异构酶I抑制剂DXd具有协同作用。在体内，T-DXd+adavosertib联合治疗显著增加了HER2低表达、细胞周期蛋白E扩增的胃食管癌PDX模型中的γH2AX和抗肿瘤活性，并延长了HER2过表达胃食管癌模型的无事件生存期（EFS）。T-DXd+adavosertib治疗还延长了其他HER2表达肿瘤类型的EFS，包括T-DXd治疗的结肠癌模型。结论：我们为在HER2表达癌症中联合使用T-DXd和adavosertib提供了理论基础，尤其是在CCNE1共扩增的情况下。参见Rolfo等人的相关评论，第4317页。转化相关性：这项关于trastuzumab deruxtecan联合adavosertib的临床前研究表明，在HER2表达肿瘤中抗肿瘤活性增强。这些发现为在HER2表达实体瘤的特定亚群中临床开展该联合治疗提供了支持性依据。