胰腺癌中细胞自主性Cxcl1通过中性粒细胞来源的TNF维持耐受性环路和基质炎症

我们已经证明，KRAS-TP53基因组共改变与胰腺导管腺癌（PDAC）患者的免疫排斥微环境、化疗耐药性和不良生存相关。通过将KRAS-TP53协同性视为高风险生物学模型，我们利用成像质谱流式技术在人PDAC中发现，细胞自主产生的Cxcl1通过与CXCR2+中性粒细胞样髓源性抑制细胞的相互作用，成为空间T细胞限制的关键介质。在LSL-KrasG12D/+;Trp53R172H/+;Pdx-1Cre/+(KPC)细胞中沉默细胞内在的Cxcl1，可以重编程中性粒细胞的运输和功能动态，从而克服T细胞排斥，并以T细胞依赖的方式控制肿瘤生长。机制上，中性粒细胞来源的TNF是这一免疫重编程的核心调节因子，通过跨膜TNF-TNFR2相互作用，引发肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）中前馈的Cxcl1过量产生、T细胞功能障碍以及炎症性CAF极化。抑制TNFR2可破坏这一环路，并提高体内对化疗的敏感性。我们的结果揭示了癌细胞与中性粒细胞之间的相互作用，其中依赖于环境的TNF信号放大了基质炎症和免疫耐受，从而促进PDAC的治疗抵抗。意义：通过解码高风险肿瘤基因型、细胞自主性炎症程序以及髓系富集/T细胞排斥环境之间的联系，我们发现了中性粒细胞来源的TNF在维持胰腺肿瘤微环境中的免疫抑制和基质炎症方面的新作用。这项工作提供了一个概念框架，表明靶向依赖于环境的TNF信号可能克服胰腺癌化疗耐药的关键特征。本文在本期“本期亮点”专栏（第1275页）中予以重点介绍。