胶质母细胞瘤中线粒体ClpP活化与HDAC1/2抑制诱导合成致死

目的：针对成人最常见的原发性脑肿瘤——胶质母细胞瘤（GBM），寻找新的治疗靶点至关重要。我们发现ClpP活化与HDAC1/2抑制之间存在一种新的合成致死相互作用，该作用汇聚于GBM能量代谢。实验设计：利用患者来源的异种移植（PDX）GBM模型进行转录组、代谢物和U-13C-葡萄糖示踪分析。采用原位GBM模型进行体内研究。结果：我们发现，通过突变ClpP（Y118A）活化线粒体ClpP蛋白酶，或使用第二代亚胺吡啶酮类化合物（ONC206和ONC212），联合HDAC1和HDAC2的基因干扰以及全局（帕比司他）或选择性（罗米地辛）HDAC抑制剂，在GBM模型系统中引起细胞活力的协同降低，这种作用是通过干扰三羧酸循环活性和GBM细胞呼吸介导的。该效应部分通过激活凋亡以及主要由Bcl-xL和Mcl-1调控的 caspase 活化所介导。敲低ClpP蛋白酶或异位表达ClpP D190A突变体可分别显著逆转ClpP激活剂和联合治疗对氧化能量代谢的抑制以及细胞活力的降低。最后，利用GBM PDX模型，我们证明HDAC抑制剂和亚胺吡啶酮类化合物的联合治疗在体内比单药治疗或载体更有效地延长了宿主的生存期。结论：综上所述，这些观察结果表明，在人类GBM模型系统中，HDAC抑制剂的疗效可能通过ClpP激活剂显著增强。转化相关性：胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，鉴于标准治疗仅能为患者带来很小的临床获益，因此需要更好的治疗方法。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），例如帕比司他，和亚胺吡啶酮类化合物（例如ONC201），已进入临床试验，并已知能穿透血脑屏障，这是胶质母细胞瘤治疗的关键先决条件。此外，这两种化合物均显示出抗胶质瘤活性，且已知ONC201在胶质母细胞瘤临床前模型系统中能增强标准治疗（即放疗）的疗效。目前的研究结果表明，第二代亚胺吡啶酮类化合物与HDACi的联合治疗在胶质母细胞瘤的相关疾病模型系统中发挥显著的抗胶质瘤活性。因此，应进一步在临床上考虑这种潜在有前景的治疗方案，无论是否联合标准治疗。