在HER2阳性癌症模型中联合使用奈拉替尼与CDK4/6、mTOR和MEK抑制剂

目的：奈拉替尼是一种不可逆的pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用于HER2过表达/扩增（HER2+）乳腺癌。在这项临床前研究中，我们探讨了奈拉替尼与HER2+癌症下游信号通路抑制剂联合使用的体内外疗效。实验设计：采用细胞活力、集落形成实验和蛋白质印迹法测定奈拉替尼的体外效果。通过患者来源异种移植瘤（PDX）评估体内疗效：两个乳腺癌、两个结直肠癌和一个食管癌；其中两个携带HER2突变。四个PDX来自既往接受过HER2靶向治疗的患者。通过反相蛋白阵列（RPPA）评估蛋白质组学，并通过靶点评分算法评估网络水平的适应性反应。结果：在HER2+乳腺癌细胞中，奈拉替尼与多种药物具有协同作用，包括mTOR抑制剂依维莫司和sapanisertib、MEK抑制剂曲美替尼、CDK4/6抑制剂帕博西尼以及PI3Kα抑制剂阿培利司。我们在五个HER2+ PDX中测试了奈拉替尼联合依维莫司、曲美替尼或帕博西尼的疗效。奈拉替尼联合依维莫司或曲美替尼分别在25%（4个模型中1个）和60%（5个模型中3个）的模型中使中位无事件生存期（EFS；肿瘤倍增时间）增加了100%，而奈拉替尼联合帕博西尼在所有五个模型中均增加了EFS。对适应性反应的网络分析表明，对CDK4/6、mTOR和MEK抑制的反应中EGFR和HER2信号上调，这可能解释了观察到的与奈拉替尼的协同作用。结论：综上所述，我们的结果为联合使用奈拉替尼与CDK4/6、mTOR和MEK抑制剂治疗HER2+癌症提供了强有力的临床前证据。