RNF152介导的HSP27泛素依赖性降解激活PI3K/AKT通路，驱动TMJOA中的滑膜炎症级联反应

背景：E3泛素连接酶是公认的骨关节炎发病调节因子，已知通过底物蛋白去稳定化放大炎症信号，但其在颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）中的作用仍不清楚。方法：本研究探讨了E3连接酶对TMJOA中成纤维样滑膜细胞（FLSs）活化的影响及其对疾病进展的机制贡献。高通量mRNA测序鉴定了白介素-1β（IL-1β）刺激的FLSs中失调的E3连接酶。通过整合的体外和体内分析，我们确定了环指蛋白152（RNF152）是TMJOA发病的关键介质。免疫沉淀-质谱、共免疫沉淀、共定位成像和蛋白质对接的综合结果证明了RNF152与热休克蛋白27（HSP27）之间的直接相互作用。结果：IL-1β诱导FLSs中RNF152上调，同时抑制HSP27表达。机制上，RNF152在Lys114位点泛素化HSP27，使其成为蛋白酶体降解的靶点。关键的是，RNF152介导的HSP27降解激活了PI3K/AKT通路，驱动FLS增殖和促炎细胞因子释放，从而加速TMJOA。关节内注射腺相关病毒-small interfering RNF152可减轻大鼠TMJOA模型中的滑膜增生和软骨细胞损伤。结论：本研究阐明了RNF152作为新型E3连接酶的功能以及HSP27在炎症信号中的双重调控作用。重要的是，我们的发现表明，靶向RNF152/HSP27/PI3K/AKT信号轴可能为TMJOA提供新的治疗策略。未来的研究应侧重于开发特异性抑制剂来破坏该通路，从而为TMJOA的靶向干预确定有前景的治疗靶点。