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RNF152介导的HSP27泛素依赖性降解激活PI3K/AKT通路，驱动TMJOA滑膜炎症级联反应
RNF152-mediated, ubiquitin-dependent degradation of HSP27 activates the PI3K/AKT pathway, driving synovial inflammatory cascades in TMJOA
摘要
背景：E3泛素连接酶是骨关节炎发病机制的已知调节因子，通过底物蛋白去稳定化放大炎症信号，但其在颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）中的作用尚不明确。方法：本研究探讨了E3连接酶对TMJOA中成纤维样滑膜细胞（FLSs）活化的影响及其对疾病进展的机制贡献。高通量mRNA测序鉴定了白介素-1β（IL-1β）刺激的FLSs中失调的E3连接酶。通过体外和体内综合分析，我们确定环指蛋白152（RNF152）是TMJOA发病机制的关键介质。免疫沉淀-质谱、免疫共沉淀、共定位成像和蛋白对接的综合结果证明了RNF152与热休克蛋白27（HSP27）之间的直接相互作用。结果：IL-1β诱导FLSs中RNF152上调，同时抑制HSP27表达。机制上，RNF152在Lys114位点泛素化HSP27，使其成为蛋白酶体降解的靶标。关键的是，RNF152介导的HSP27降解激活了PI3K/AKT通路，驱动FLSs增殖和促炎细胞因子释放，从而加速TMJOA。在TMJOA大鼠模型中，关节内递送腺相关病毒-小干扰RNF152减轻了滑膜增生和软骨细胞损伤。结论：本研究阐明了RNF152作为一种新型E3连接酶的功能以及HSP27在炎症信号传导中的双重调节作用。重要的是，我们的发现表明靶向RNF152/HSP27/PI3K/AKT信号轴可能为TMJOA提供一种新的治疗途径。未来研究应侧重于开发特异性抑制剂以破坏该通路，从而为TMJOA的靶向干预确定有前景的治疗靶点。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s13075-025-03715-4获取。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| 杜尔贝科改良Eagle培养基/营养混合物F-12 | -- | -- |
| Iscove改良杜尔贝科培养基 | -- | -- |
| 罗斯威尔公园纪念研究所1640培养基 | -- | -- |
| 杜尔贝科改良Eagle培养基 | -- | -- |
| TRIzol试剂 | Invitrogen | 15596026CN |
| EdU标记与检测试剂盒 | UElandy | C6045M |
| 96孔板 | -- | -- |
| FITC Annexin V/PI细胞凋亡检测试剂盒 | UElandy | -- |
| ELISA试剂盒 | Invitrogen | -- |
| EZ-press™ RNA纯化试剂盒PLUS | EZBioscience | B0004-PLUS |
| FastKing gDNA去除RT SuperMix | TIANGEN BIOTECH | -- |
| FastReal qPCR预混液（SYBR Green） | TIANGEN | -- |
| Bio-Rad CFX96系统 | Bio-Rad | -- |
| 放射免疫沉淀分析缓冲液 | -- | -- |
| BCA检测 | Servicebio | G2026-1000T |
| 聚偏二氟乙烯膜 | -- | -- |
| 含Tween 20的Tris缓冲盐溶液 | -- | -- |
| 增强化学发光检测试剂盒 | Servicebio | G2020-50ML |
| Protein A/G磁珠 | MedChemExpress | HY-K0202 |
| 单侧前牙反颌矫治器 | -- | -- |
| 磷酸锌水门汀 | -- | -- |
| 10%中性缓冲福尔马林 | -- | -- |
| 5%甲酸-盐酸溶液 | -- | -- |
| 梯度乙醇系列 | -- | -- |