线粒体钙单向转运体通过诱导线粒体Ca2+超载和SIRT5蛋白泛素化促进MSU晶体诱导的炎症

背景：线粒体钙单向转运体（MCU）是调节线粒体钙（Ca²⁺）摄取的关键通道。越来越多的证据表明，线粒体Ca²⁺稳态在调节免疫细胞功能中起着关键作用。然而，MCU如何促进MSU晶体驱动的炎症及其分子机制尚不清楚。方法：使用骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）、野生型（WT，MCU⁺/⁺）和MCU基因敲除（MCU⁻/⁻）小鼠，我们研究了MCU在MSU晶体诱导的炎症中的作用。采用免疫共沉淀实验检测MCU、SIRT5和TRIM21之间的相互作用。结果：MSU晶体刺激上调了巨噬细胞中MCU的表达并诱发了线粒体Ca²⁺超载。MCU缺陷减少了线粒体Ca²⁺积累，改善了线粒体功能障碍，并抑制了MSU晶体处理的BMDMs中NLRP3炎症小体的激活。机制上，MCU促进了TRIM21的表达，导致SIRT5泛素化和降解。此外，MCU促进了TRIM21与SIRT5之间的相互作用，且MSU晶体增强了这种三方结合。TRIM21和SIRT5被确定为MCU的关键下游效应因子，介导MSU晶体诱导的炎症反应和氧化应激。在体内，MCU缺陷小鼠在MSU晶体诱导的腹膜炎和关节炎模型中表现出免疫细胞浸润和IL-1β产生的减少。结论：我们的研究结果表明，MCU在MSU晶体诱导的炎症中驱动线粒体Ca²⁺超载，并通过TRIM21-SIRT5信号轴促进SIRT5降解。这些发现凸显了MCU作为痛风性炎症潜在治疗靶点的可能性。