鞘磷脂合酶2缺失通过脂质代谢重编程减轻干眼病中氧化应激诱导的NF-κB激活

目的：探讨鞘磷脂合酶2（SMS2）在干眼病（DED）中的致病作用。方法：人角膜上皮细胞（HCECs）暴露于氧化应激（H₂O₂）、高渗或炎症刺激下评估SMS2表达。通过小干扰RNA沉默SMS2，在应激下评估细胞活力和脂质过氧化标志物。多组学鉴定关键通路，通过Western blot、定量实时PCR（qRT-PCR）和免疫荧光验证。建立苯扎氯铵（BAC）诱导的DED小鼠模型，分析角膜损伤、泪液分泌、杯状细胞密度和MUC5AC表达。比较SMS2敲除（KO）和野生型小鼠，测量脂质过氧化标志物，并通过ELISA/qRT-PCR定量NF-κB相关细胞因子。结果：在HCECs中，H₂O₂时间依赖性上调SMS2，而其沉默减少细胞毒性并降低丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）的积累。脂质组学揭示H₂O₂诱导鞘磷脂和不饱和甘油三酯的积累，而SMS2敲低抑制了这些变化。多组学强调SMS2缺乏时NF-κB通路受到抑制，表现为IκBα降解受损、p65核转位减少以及IL-1β、IL-6和IL-8下调。在BAC诱导的DED小鼠中，SMS2在角膜/结膜上皮中上调，伴随眼组织MDA/4-HNE水平升高。SMS2-KO小鼠表现出脂质过氧化减少、角膜损伤减轻、泪液分泌增加、杯状细胞密度恢复和MUC5AC表达升高。SMS2-KO组织中NF-κB依赖性细胞因子在转录和蛋白水平均降低。结论：SMS2通过驱动氧化应激诱导的脂质失调和NF-κB激活促进DED进展。SMS2缺乏减弱眼表损伤，恢复泪液功能，并抑制炎症，确定SMS2为DED的治疗靶点。