去泛素化酶OTUD1通过抑制RIPK1介导的NF-κB信号通路抑制结肠炎症

E3泛素连接酶介导的泛素化和去泛素化酶介导的去泛素化过程与结肠炎症的发生和发展密切相关。卵巢肿瘤去泛素化酶1（OTUD1）参与与感染性疾病相关的免疫调节功能。然而，在结肠炎症性疾病如炎症性肠病（IBD）中，OTUD1对肠道免疫反应的影响尚不清楚。在这里，我们显示小鼠中OTUD1的缺失通过促炎细胞因子的过度释放促进葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的发病。此外，骨髓移植实验表明，造血细胞中的OTUD1在抗结肠炎中发挥主导作用。机制上，OTUD1与受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）物理相互作用，并选择性切割RIPK1上的K63连接的多聚泛素链，以抑制NF-κB必需调节因子（NEMO）的招募。此外，溃疡性结肠炎（UC）患者黏膜样本中OTUD1的表达低于健康对照黏膜样本。进一步，我们证明与UC相关的OTUD1 G430V突变消除了OTUD1抑制RIPK1介导的NF-κB活化和肠道炎症的能力。总之，我们的研究揭示了OTUD1通过抑制RIPK1介导的NF-κB活化来调节肠道炎症的新作用，提示OTUD1-RIPK1轴可能成为治疗IBD的潜在靶点。