人脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡通过抑制衰老的肾小管上皮细胞改善肾脏缺血再灌注损伤：实验研究

背景：人脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡（HUMSC-EVs）在肾移植中引起了广泛兴趣，主要是因为它们通过减轻细胞损伤和刺激组织修复而具有肾脏保护作用。细胞衰老已被证明在肾脏缺血再灌注损伤（IRI）中发挥双重调节作用，而HUMSC-EVs对肾小管上皮细胞衰老的调节可能是一个潜在的治疗靶点。材料与方法：在体外，使用人肾-2细胞的缺氧复氧模拟肾脏IRI，并检测HUMSC-EVs对人肾-2细胞的调节作用。对人肾-2细胞进行转录组测序以探索潜在的调控机制。在体内，成年雄性小鼠被分为五组：对照组、IRI组、HUMSC-EVs治疗组、衰老细胞清除剂治疗组（达沙替尼+槲皮素）和联合治疗组（HUMSC-EVs和衰老细胞清除剂）。检测小鼠的肾功能、肾小管上皮细胞的衰老特征、急性肾损伤和慢性间质纤维化，以探索HUMSC-EVs的肾脏保护作用。结果：肾脏IRI显著上调了LaminB1、p53、p21、p16、衰老相关β-半乳糖苷酶的表达以及肾小管上皮细胞的凋亡。在小鼠肾脏IRI模型中，肾包膜下注射HUMSC-EVs显著改善了肾功能，减少了肾小管上皮细胞的衰老特征，并减轻了急性肾损伤和慢性间质纤维化。HUMSC-EVs主要通过调节Bax/Bcl-2依赖性凋亡在急性肾损伤期间实现肾脏保护，并主要通过调节Ras-pERK-Ets1-p53通路依赖性细胞衰老来减少肾小管萎缩和肾间质纤维化。口服衰老细胞清除剂也减轻了IRI诱导的肾损伤，而HUMSC-EVs和衰老细胞清除剂的联合治疗具有更好的肾脏保护作用。结论：HUMSC-EVs和衰老细胞清除剂的组合通过动态调节细胞衰老和凋亡减轻了急性肾损伤和慢性间质纤维化，这为肾移植中的器官保存和组织修复提供了一种潜在的治疗策略。