胆囊收缩素通过抑制小胶质细胞吞噬兴奋性突触改善脓毒症相关性脑病小鼠的认知障碍

背景：脓毒症相关性脑病（SAE）以认知障碍为特征，是脓毒症患者的常见并发症。小胶质细胞通过吞噬突触参与多种认知障碍相关疾病。胆囊收缩素（CCK）是一种在大脑中含量丰富的神经肽，与认知功能密切相关。然而，CCK在SAE中的作用以及CCK与小胶质细胞吞噬突触之间的关系尚不清楚。方法：使用脂多糖（LPS）构建3月龄雄性小鼠和BV2小胶质细胞的SAE模型。为了研究CCK对SAE模型小鼠认知障碍的影响，我们采用外源性CCK注射至海马背侧CA1区或化学遗传学激活CCK阳性神经元以促进内源性CCK释放。采用Morris水迷宫和恐惧条件反射实验评估小鼠的认知功能。进行RNA测序以探索CCK诱导的神经保护所涉及的潜在信号通路。使用蛋白质印迹和免疫荧光评估CCK对小胶质细胞吞噬突触、神经毒性星形胶质细胞和兴奋性突触的影响。使用全细胞记录来确定兴奋性突触传递。结果：LPS成功建立了SAE的体内和体外模型。外源性CCK注射和激活海马CA1区CCK阳性神经元均减轻了SAE小鼠的认知障碍。机制上，CCK通过抑制补体1q（C1q）介导的小胶质细胞吞噬突触和神经毒性星形胶质细胞极化，显著减轻了兴奋性突触可塑性损伤。此外，BV2细胞的体外SAE模型表明，CCK通过小胶质细胞CCK2型受体发挥神经保护作用。结论：CCK可能通过抑制小胶质细胞C1q介导的兴奋性突触吞噬来减轻认知障碍，提示CCK药物和特异性激活CCK阳性神经元都是SAE的潜在治疗方法。