EMB通过PI3K信号介导肠神经系统发育所必需

背景：肠神经系统（ENS）由肠神经嵴细胞（ENCCs）发育而来，在胃肠道的运动、分泌、血流和激素释放等多个方面发挥重要作用。ENS发育缺陷可导致多种疾病，包括以远端结肠神经细胞缺失为特征的无神经节细胞性巨结肠（HSCR）。在此，我们确定EMB为ENS发育的进化保守调节因子。方法：我们首先利用scRNA-seq数据和免疫荧光染色检测了EMB在人和小鼠肠道中的表达。为了研究其在ENS发育中的作用，我们构建了Emb敲除斑马鱼和小鼠模型。为了探索潜在机制，我们关注ENCCs，并使用外植肠道和类器官培养中的迁移实验分析了它们的增殖和迁移。最后，我们在HSCR患者队列中评估了罕见的EMB变异。结果：在斑马鱼中，emb缺失导致肠神经元数量减少和肠道传输能力受损。在小鼠中，Emb敲除导致类似HSCR的表型和缺陷。体外实验，包括外植小鼠肠道和类器官培养，表明EMB对ENCCs的增殖和迁移都是必需的。机制上，EMB结合并招募磷酸酶复合物PP2A到细胞膜，以促进PI3K-AKT通路的激活，从而促进ENCCs的发育。实际上，应用PI3K或AKT激动剂部分恢复斑马鱼emb突变体的ENS发育缺陷。此外，EMB的罕见变异可能有助于人类HSCR的病理。结论：EMB通过调节ENCCs的增殖和迁移对ENS发育是必需的。机制上，EMB将PP2A招募到细胞膜，减少细胞质去磷酸化活性，促进PI3K信号通路的激活。