G9a的频繁上调促进多发性骨髓瘤中RelB依赖性增殖与生存

背景：多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，其特征是遗传和表观遗传景观的异质性。尽管许多与骨髓瘤发病、进展和预后相关的遗传畸变已被充分表征，但许多表观遗传畸变在多发性骨髓瘤中的作用仍不清楚。G9a是一种组蛋白甲基转移酶，已被发现在多种癌症中通过多种机制促进疾病进展、增殖和转移。然而，此前尚未探讨G9a在多发性骨髓瘤中的作用。方法：分析多发性骨髓瘤细胞系和对照细胞外周血单核细胞（PBMCs）中G9a/EHMT2的表达水平。使用患者样本数据库分析G9a表达与多发性骨髓瘤患者总生存期的相关性。为进一步研究G9a在多发性骨髓瘤中的功能，通过慢病毒转导构建G9a耗竭的多发性骨髓瘤细胞，并测量其增殖、集落形成实验以及肿瘤发生。对G9a耗竭的多发性骨髓瘤细胞及对照进行RNA-seq，以探索G9a在多发性骨髓瘤中调控的下游机制。结果：G9a在一系列多发性骨髓瘤细胞系中上调。G9a表达预示一组多发性骨髓瘤患者的生存结局较差。G9a耗竭抑制了多发性骨髓瘤的增殖和肿瘤发生。G9a耗竭或小分子抑制G9a/GLP抑制剂UNC0642显著下调RelB，诱导促凋亡基因Bim和BMF的转录。恢复RelB消除了G9a耗竭对增殖和肿瘤发生的抑制。结论：在本研究中，我们证明G9a在大多数多发性骨髓瘤细胞系中上调。此外，G9a功能缺失分析提供了证据表明G9a有助于多发性骨髓瘤细胞的存活和增殖。本研究发现G9a与NF-κB通路相互作用，作为多发性骨髓瘤中RelB的关键调节因子，并调节RelB依赖性多发性骨髓瘤生存。因此，G9a是多发性骨髓瘤一个有前景的治疗靶点。