IFITM3通过MHC-I调控增强免疫敏感性并与SCLC抗PD-1/-L1治疗疗效相关

背景：大多数小细胞肺癌（SCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出耐药性，并显示主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子下调。本研究旨在阐明MHC-I表达的调控机制和潜在的联合策略。方法：分析了SCLC患者的单细胞和 bulk RNA 测序数据。使用接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的SCLC患者的临床数据，研究治疗疗效与IFITM3表达之间的关联。进行了体外和体内功能研究，以评估IFITM3在调节肿瘤对PD-1抑制剂敏感性中的作用和机制。结果：对多个真实世界SCLC队列的综合分析证实了IFITM3表达与MHC-I之间显著的正相关。IFITM3过表达上调MHC-I相关基因，富集抗原呈递途径，并增加CD8+ T细胞浸润和细胞毒性。IFITM3表达升高与接受化学免疫治疗的患者无进展生存期（PFS）延长显著相关，但在仅接受化疗的患者中无此关联。此外，通过免疫组化确定的IFITM3高H评分的患者，在化学免疫治疗中表现出更好的临床结局。直接诱导IFITM3表达或通过没食子酸乙酯（EG）治疗，一种IFITM3诱导剂，可有效使SCLC小鼠模型中的肿瘤对PD-1阻断敏感。机制研究表明，IFITM3上调NLRC5，一种关键的MHC-I转录激活因子，促进其核转位，从而增加MHC-I水平。结论：IFITM3与MHC-I表达相关，并可预测SCLC患者抗PD-1/-L1治疗的疗效。IFITM3诱导剂显著提高了SCLC中抗PD-1单药治疗的疗效。