CRISPR筛选揭露工业污染物与脂肪肝之间的致命联系

       CRISPR/Cas系统是现代生物科学领域的一次重大突破，它在医学、农业和生态保护等多个领域产生了广泛的影响。每周，我们都能看到CRISPR技术的新研究和应用案例不断涌现，这些进展正在塑造我们的未来。以下是对过去一周CRISPR技术相关研究和行业新闻的简单介绍：

 

一、研究资讯

（一）CRISPR筛选

1.文章题目：A novel molecular pathway of lipid accumulation in human hepatocytes caused by PFOA and PFOS

期刊：Environment international（IF:10.3）

         PFOA（全氟辛酸）和PFOS（全氟辛烷磺酸）是两种难以被分解的环境污染物，广泛用于工业和消费产品。研究发现，它们与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）有关，但其分子机制尚不清楚。该研究发现了一种新的机制，在人体相关剂量（<10 μM）下，PFOA和PFOS的存在可导致肝细胞脂质积累。通过在HepG2细胞中使用 CRISPR-Cas9 基因组筛选和转录测定，研究者发现nudt7基因的表达会因PFOA和PFOS暴露而显著下调。这种下调降低了Ace-CoA水解酶的活性，导致肝细胞中脂质积累增加。这一机制可能解释了人类接触全氟辛烷磺酸与非酒精性脂肪肝之间的关联。

 

2.文章题目：STING is crucial for the survival of RUNX1::RUNX1T1 leukemia cells

期刊：Leukemia（IF: 12.8）

CRISPR/Cas系统是现代生物科学领域的一次重大突破，它在医学、农业和生态保护等多个领域产生了广泛的影响。每周，我们都能看到CRISPR技术的新研究和应用案例不断涌现，这些进展正在塑造我们的未来。以下是对过去一周CRISPR技术相关研究和行业新闻的简单介绍：

  对于携带RUNX1::RUNX1T1 (AE)融合基因的急性髓性白血病（AML）患者，尽管预后通常较好，但大约50%的患者会在2.5年内复发并对化疗产生耐药性。为了克服这一难题，研究人员通过全基因组CRISPR筛选发现脂肪酸去饱和酶2（FADS2）是STING通路中的关键抑制因子，对AE白血病细胞的死亡至关重要。STING的遗传和药理抑制显著抑制了AE白血病细胞的生长。在小鼠模型中，STING的缺失减少了白血病的发生并延长了生存期。这些结果揭示了STING在AE阳性AML细胞存活中的关键作用，CRISPR筛选显示FADS2在这一过程中的重要性，表明STING是一个潜在的治疗靶点。

 

3.文章题目：Genome-Wide CRISPR Screen Identifies KEAP1 Perturbation as a Vulnerability of ARID1A-Deficient Cells

期刊：Cancer（IF: 6.575）

  在多种癌症的发展中，ARID1A的突变与BAF染色质重塑复合物的功能障碍有关，尤其是在透明细胞卵巢癌（CCOC）中。尽管ARID1A的作用至关重要，但目前缺乏针对其功能丧失的有效癌症治疗策略。一项研究通过全基因组CRISPR筛选发现，KEAP1是ARID1A功能丧失的CCOC中的一个关键遗传依赖因子。研究显示，KEAP1的干扰能够选择性地抑制ARID1A-KO细胞系和原代子宫内膜上皮细胞的生长，这表明KEAP1可能成为治疗ARID1A功能丧失癌症的潜在靶点。

 

4.文章题目：An unbiased lncRNAs dropout CRISPR-Cas9 screen reveals RP11-350G8.5 as a novel therapeutic target for Multiple Myeloma

期刊：blood（IF: 21）

  在一项针对多发性骨髓瘤（MM）的研究中，科学家们对671种长链非编码RNA（lncRNA）进行了CRISPR-Cas9功能缺失筛选，以探索它们在疾病中的作用。研究揭示了RP11-350G8.5 lncRNA作为重要的致癌lncRNA，它支持肿瘤生长并与患者的不良预后相关。抑制RP11-350G8.5的表达在体内外均显示出抗肿瘤效果，这表明它可能成为治疗多发性骨髓瘤，包括对硼替佐米耐药患者的有前景的靶点。

 

5. 文章题目：Functional overlap of inborn errors of immunity and metabolism genes defines T cell metabolic vulnerabilities

期刊：Science immunology（IF: 17.6）

        Inborn errors of metabolism (IEMs) 和 inborn errors of immunity (IEIs)是复杂的孟德尔疾病，研究通过CRISPR筛选发现了两者基因在免疫和代谢功能上的显著重叠性。研究还探讨了Gfpt1在T细胞功能中的重要性以及Bcl11b在预防CD4 T细胞代谢应激中的作用。这些结果揭示了代谢与免疫的紧密联系，拓展了对这些疾病的理解，并为开发新的治疗策略提供了重要线索。

 

6. 文章题目：Chromatin-Focused CRISPR Screens Identify Resistance Mechanisms to Menin Inhibitors in KMT2A-Rearranged Leukaemia

期刊：Blood（IF: 21）

  在治疗KMT2A重排急性髓性白血病（AML）方面，Menin抑制剂显示出治疗潜力，但药物抗性问题仍是一个难题。一项研究揭示了一种与传统Menin-MLL靶标无关的抗药性机制。研究发现，在Menin抑制后，非传统Menin靶标被下调，而PRC1.1亚基（如PCGF1或BCOR）的缺失通过重新激活这些靶标（包括MYC）引起抗药性。通过抑制MYC或使用venetoclax，可以克服PRC1.1缺失白血病细胞的抗药性。这些发现为治疗PRC1.1功能受损的AML提供了新的治疗策略。

 

7. 文章题目：CRISPR screening uncovers a long-range enhancer for ONECUT1 in pancreatic differentiation and links a diabetes risk variant

期刊：bioRxiv : the preprint server for biology

  对于深入理解组织特异性的转录调控以及优先研究与疾病相关的非编码变体，功能性增强子的注释极为关键。在一项研究中，通过CRISPR干扰筛选，研究人员在人多能干细胞中识别出一个距离ONECUT1启动子约664 kb的远程增强子，该增强子对胰腺分化至关重要。删除此增强子会导致ONECUT1表达显著下降，并影响胰腺发育。此外，该增强子含有一个与2型糖尿病相关的变体(rs528350911)，影响了GATA的结合，这进一步突显了其在代谢疾病中的潜在作用。该研究强调了增强子发现在理解单基因和复杂疾病中的重要性。

 

（二）CRISPR检测

1.文章题目：High-Throughput and Integrated CRISPR/Cas12a-Based Molecular Diagnosis Using a Deep Learning Enabled Microfluidic System

期刊：ACS nano （IF: 15.8）

  在病原体检测领域，CRISPR/Cas分子诊断技术展现出快速灵敏的优势，尤其是在SARS-CoV-2检测中。但是，受限的通量和复杂的试剂制备等问题限制了其广泛应用。本研究介绍的mutaSCAN系统，采用CRISPR/Cas12a和非提取RT-LAMP技术，在微流控多层板装置中进行高通量SARS-CoV-2变体检测。在深度学习和自主开发试剂的支持下，该系统能在30分钟内完成病毒检测，灵敏度为250拷贝/毫升，每轮可处理96个样本。临床测试结果显示，常规检测准确率为98%，突变检测准确率为100%，且在阴性样本中未发现假阳性。

 

2. 文章题目：From Lab to Home: Ultrasensitive Rapid Detection of SARS-CoV-2 with a Cascade CRISPR/Cas13a-Cas12a System Based Lateral Flow Assay

期刊：Analytical chemistry (IF: 6.7)

  传统的CRISPR/Cas诊断技术通常依赖核酸扩增来提高灵敏度，但这种方法耗时长且易受污染，难以用于家庭检测。该研究开发了CLEAR，一种基于CRISPR/Cas13a-Cas12a的侧流检测技术，能够直接超灵敏检测SARS-CoV-2 RNA，无需扩增。CLEAR的灵敏度可达1 aM，在临床测试中显示出100%的准确率。它成本低廉、操作简便，非常适合在家中使用，克服了传统 PCR 系统的局限性，为公共卫生，尤其是资源有限的环境提供了一种前景广阔的工具。

 

3. 文章题目：An accurate and convenient method for Mycoplasma pneumoniae via one-step LAMP-CRISPR/Cas12b detection platform

期刊：Frontiers in cellular and infection microbiology（IF: 4.6）

  肺炎支原体（MP）是引发儿童和青少年呼吸道感染的主要病原体，早期诊断对于预防疫情扩散至关重要。本研究重点介绍了一种新型CRISPR检测方法，该方法将环路介导等温扩增（LAMP）与CRISPR/Cas12b结合在一个反应体系中，用于直接检测MP。该系统在57°C下1小时内完成检测，检测限度（LOD）为33.7个拷贝，特异性达到100%。在272份临床样本的测试中，LAMP-CRISPR/Cas12b检测方法显示出88.11%的灵敏度、100%的特异性和93.75%的总体一致性，突显了其作为简单可靠的MP诊断工具的潜力，尤其是在资源有限的环境中。

 

二、行业新闻

1. Tome Biosciences 在 2023 年筹集了2.13亿美元，但由于基因编辑领域投资者情绪的变化，该公司正在削减业务。此外，该公司正在保留核心专长，并探索战略选择，包括潜在的销售，但没有透露员工影响或产品线变化的细节。

 

2. Aadi Bioscience 公司的 Fyarro 药物预计将无法通过二期实体瘤试验，导致该公司停止研究并裁员 80%。这一挫折极大地影响了该公司对Fyarro的希望，而Fyarro是该公司管线中的药物，此前该公司曾对试验对患者的潜在影响表示乐观。

 

3. Aldevron的白皮书《Next-Generation CRISPR Approaches》介绍了FDA和EMA最近批准的CRISPR疗法如何引领了细胞和基因治疗领域的创新，并详细阐述了支持CRISPR疗法全流程发展的多种制造策略及其特定要求。

 

4. McKesson计划投资大约25亿美元，以获取CORE Ventures 70%的股权，从而扩展其肿瘤治疗平台。CORE Ventures是佛罗里达癌症专家与研究所（FCS）今年新设立的业务和管理服务部门。这笔交易将使CORE Ventures加入McKesson的肿瘤网络，目的是改善患者护理并降低总体成本，而FCS将继续作为一个独立的实体。