IF 6.2！这套“万金油”MR组合拳也太强了！【两样本MR +共定位+多变量MR】三连发，直接锁定关键因果信号！

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题目：南亚血统人群血脂异常和心血管疾病的蛋白质靶点的鉴定：孟德尔随机化研究

英文名：Identification of protein targets for dyslipidaemia and cardiovascular diseases among people with South Asian ancestry: a mendelian randomisation study

杂志：The Lancet Regional Health–Southeast Asia

影响因子：6.2

发表时间：2025年8月

研究背景：南亚人群血脂异常和心血管疾病（CVD）负担显著高于欧洲人群，但既往大规模遗传学研究主要集中在欧洲血统个体，缺乏针对南亚人群血浆蛋白与血脂及CVD因果关系的系统证据，阻碍了该高风险人群精准干预靶点的发现。

研究思路：作者首先在英国生物样本库药物蛋白质组计划（UKB-PPP）中，提取920例南亚血统个体的2800种血浆蛋白遗传预测水平（cis-pQTL）；随后借助Global Lipids Genetics Consortium（GLGC）南亚人群GWAS汇总数据，对五种血脂指标（HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、TC、TG）进行双样本孟德尔随机化（MR）与贝叶斯共定位，筛选出具有潜在因果关系的蛋白；再用广义MR（GMR）及反向MR验证并比较其与欧洲人群效应差异；最后利用East London Genes & Health与GIGASTROKE的南亚人群CAD与卒中GWAS数据，评估血脂相关蛋白对CVD的影响，并通过观察性分析验证关键发现。

图1

研究结果：

1、蛋白质组范围MR在南亚人群中识别出29种与脂质组分相关的血浆蛋白

研究设计如图1所示，排除特定蛋白质后纳入2800种，其中708种有遗传工具变量并进入蛋白质组范围MR研究。经分析，186种血浆蛋白显示对至少一种脂质组分的潜在因果效应（309个关联），5% FDR校正后，29种蛋白与脂质组分有53个关联（图 2），后续分析基于这些结果。为避免样本重叠偏倚，验证显示含与不含UKBB参与者的GLGC数据 MR估计值高度一致，故采用完整GLGC数据。29种相关蛋白中，12种（25个关联）获强共定位证据，如ANGPTL3、CELSR2等；7 种（7个关联）有提示性共定位证据3。经进一步验证，14种蛋白与脂质组分的30个关联被确认，包括CELSR2与除TG外的所有脂质组分相关等（图 2）。

图2

2、与脂质相关的蛋白质对心血管疾病结局的潜在因果效应

随后研究了经蛋白质组范围顺式MR识别出的与脂质相关的蛋白质（n=29）是否对南亚人群的冠心病（CAD）和中风风险具有潜在因果效应。经多重检验校正（5%FDR）后，仅遗传预测的CELSR2与CAD存在因果关联（比值比[OR]=0.64，95%置信区间[CI]=0.50,0.81，FDR=0.006；图3A），这也得到了强共定位证据的支持（PPH4=93.6%，图3B）。此外，gIVW、gEgger和加权中位数得出了一致的估计值，且未检测到多效性（图3C）。值得注意的是，LPA与心血管疾病显示出提示性关联（LPA与所有类型中风的P=7.8×10⁻³），但未达到5%FDR阈值（图3A）。

图3

评估五种脂质组分对心血管疾病的因果效应时，单变量MR发现四个名义显著关联（P=0.02至0.05），包括LDL-C与CAD（β_IVW=1.64；95% CI=1.03,2.62）及心源性栓塞性中风（β_IVW=1.78；95% CI=1.01,3.15），且MR-Egger和加权中位数的估计方向与逆方差加权法一致。因 CELSR2对LDL-C和CAD有潜在因果效应，且遗传代理的LDL-C与CAD风险相关，在CELSR2基因±500KB区域进行多性状共定位，得出三者共定位的后验概率为70.0%（图 4）

图4

3、南亚和欧洲人群MR结果的比较

南亚人群的53个蛋白质组范围MR关联中，29个在欧洲人群中显著且方向一致，两者 β 估计值相关系数为0.84。30个有强提示性共定位和GMR证据的关联中，22个在欧洲人群中获验证（图 5）。其中，南亚人群6种与HDL-C相关的蛋白质里，仅ANGPTL3和APOE在欧洲人群中显著（图 5）；DPEP2 对 HDL-C 的影响在两人群中显著但方向相反，且无贝叶斯共定位证据。南亚人群6种与LDL-C相关的蛋白质中，ANGPTL3、CELSR2、LPA和PCSK9在欧洲人群中获验证，PCSK9在欧洲人群中影响更强（图 5）。其余18个关联中，仅EPPK1与non-HDL-C、HGFAC与TC的关联在欧洲人群中不显著。

图5

5、蛋白质水平与脂质组分的观察性关联

有3种蛋白质（APOE、CELSR2、PLA2G15）有强有力的证据（MR、强共定位和GMR）表明与HDL-C相关，6种蛋白质（ANGPTL3、CELSR2、EPPK1、HGFAC、LPA、PCSK9）与LDL-C相关，对这些蛋白质进行了观察性分析。经多重检验校正后，所有9种蛋白质都与它们的遗传相关脂质组分存在统计学显著关联，但仅4种与MR估计值具有一致的效应方向；APOE和PLA2G15与HDL-C相关，ANGPTL3和PCSK9与LDL-C相关。在这四种蛋白质中，ANGPTL3和PCSK9水平与南亚人群LDL-C之间存在统计学显著的交互作用，与其他种族相比，南亚人群的效应显著更低。

 

总结：研究首次系统鉴定了29种与南亚人群血脂水平具有潜在因果关系的血浆蛋白，其中12种（如ANGPTL3、PCSK9、CELSR2、LPA等）经共定位与GMR验证；发现CELSR2同时影响LDL-C与CAD风险；并揭示PCSK9对LDL-C的遗传效应在南亚人群中显著弱于欧洲人。结果强调了血统特异性的蛋白-血脂-心血管通路，为南亚人群血脂异常和CVD的精准干预提供了新的可成药靶点。