IF:10.6，单细胞转录组+铁死亡+衰老+多酚纳米技术！

研究背景：细胞死亡是细胞生命活动中不可缺失的一环，也是生命体维持生理功能的必要环节。细胞铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的、受程序性调控的细胞死亡形式，其在形态学和分子调控机制的特征上均有别于细胞凋亡、坏死及自噬等其他细胞死亡方式。

铁死亡的概念最早由美国哥伦比亚大学的Brent Stockwell教授于2012年命名。铁死亡是一种由于细胞内代谢通路紊乱导致脂质过氧化物过度积累所引起的细胞死亡方式，与细胞内的铁代谢、脂质氧化及氧化还原平衡密切相关。

一、核心特征

1. 铁依赖性：细胞内二价铁离子的积累是触发铁死亡的必要条件。过量的亚铁离子通过芬顿反应（Fenton Reaction）产生大量活性氧（ROS），导致脂质过氧化。

2. 脂质过氧化：这是铁死亡的执行环节。细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs）被过度氧化，导致细胞膜结构完整性被破坏，最终引起细胞死亡。

3. 氧化还原失衡：细胞内的抗氧化防御系统（尤其是谷胱甘肽系统）失效，无法清除过多的脂质过氧化物。

铁死亡与细胞凋亡、坏死及自噬过程特征的比较

特征	铁死亡	细胞凋亡	坏死	自噬
形态	细胞膜破裂，线粒体嵴减少、外膜密度增加，细胞核不破裂	细胞皱缩，染色质凝集、核仁消失，形成凋亡小体	细胞肿胀、细胞膜破裂、内容物外泄	自噬溶酶体形成，细胞核无变化，细胞膜无变化
生化标志	铁积累、脂质ROS积累	Caspase酶激活、DNA片段化	炎症反应	LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化
免疫性	免疫原性细胞死亡（ICD），会引发炎症	通常是非免疫原性的	强免疫原性，引发剧烈炎症	通常是非免疫原性的
调控基因	GPX4, SLC7A11, FSP1, ACSL4	Bcl-2, Caspases, p53	RIPK1, RIPK3, MLKL	ATGs，Beclin1

二、发生机制

1. 脂质过氧化物的过度累积是铁死亡最主要的诱发原因。多不饱和脂肪酸会在一系列酶的催化下被转化为高活性的脂质过氧化物，这些酶都在铁死亡过程中发挥重要的作用，其中ACSL4是铁死亡中重要的指示蛋白，而LOX酶家族中的ALOX5和ALOX12也是很多铁死亡诱导剂的靶标。

 

2. 细胞内另外一个产生脂质过氧化的通路是游离铁离子诱导的芬顿反应。细胞内的铁主要会以含有三价铁的转运蛋白进行物质交换，通过细胞膜上的转铁蛋白受体（TFR）运送进入细胞。细胞内的pH环境偏酸性，导致三价铁游离出来并由铁还原酶STEAP3还原为二价铁。细胞中的二价铁离子与过氧化物反应生成三价铁离子和过氧自由基。生成的过氧自由基会进攻脂质分子，将其氧化为脂质过氧化物。在正常细胞内，由于铁离子的浓度保持一定的水平，脂质过氧化物处于稳态中。而当细胞内的铁离子突然增多时，芬顿反应会大大加剧，脂质过氧化物会过度积累，导致细胞发生铁死亡。

三、调控机制

铁死亡主要涉及两条核心的调控通路：

1. GPX4 介导的防御通路

GPX4是细胞内最重要的脂质过氧化物“清道夫”。它利用还原型谷胱甘肽（GSH）将有毒的脂质过氧化物（L-OOH）还原为无毒的脂质醇（L-OH），从而保护细胞膜。细胞通过胱氨酸-谷氨酸反向转运体（System Xc-）从细胞外摄入胱氨酸，胱氨酸则是细胞内生物合成还原性物质谷胱甘肽的重要原料。如果直接抑制GPX4的活性（如使用抑制剂RSL3），或者通过消耗其底物GSH（如使用Erastin抑制System Xc）来间接抑制其功能，细胞的抗氧化防御能力就会崩溃，脂质过氧化物积累，导致铁死亡。

 

2. FSP1 介导的备用防御通路

近年研究发现，即使GPX4失效，细胞仍存在一个“备用”的抗铁死亡系统。铁死亡抑制蛋白1（FSP1，原名AIFM2）在细胞膜上独立地产生一种抗氧化剂辅酶Q10，能够中和脂质自由基，从而抑制脂质过氧化。GCH1蛋白会产生可以清除脂质过氧化物的代谢物BH4，并且通过诱发质膜重构来帮助辅酶Q10的生成。DHODH蛋白也可以通过在线粒体内起到与FSP1蛋白相同的作用来减缓脂质过氧化物的生成。

四、生理与病理意义

铁死亡与多种疾病相关，具有很大的药物开发潜力。目前主要应用方式包括通过抑制铁死亡避免细胞产生病理损伤，或者通过诱导特定目标的铁死亡来清除病变的细胞。

常见铁死亡过程的疾病包括

神经退行性疾病：如阿尔茨海默病、帕金森病、中风等。

缺血再灌注损伤：在心梗、脑梗等情况下，血液恢复供应后反而会引发更严重的损伤，其中铁死亡是关键机制。

急性肾损伤：某些药物（如顺铂）的肾毒性部分通过诱导肾小管细胞铁死亡来实现。

由于许多难治性癌症（如某些胰腺癌、肝癌、耐药癌细胞）对凋亡不敏感，但却对铁死亡高度敏感。例如有研究发现黑色素瘤中的脱分化细胞对铁死亡非常敏感，将抗肿瘤药物与铁死亡诱导剂联用可以获得更好的黑色素瘤清除效果。通过诱导癌细胞发生铁死亡，已成为一种极具潜力的新型抗癌策略。