从"守护者"到"帮凶" 施万细胞如何为头颈癌打造免疫避难所？| 富衡生物

当神经卫士被癌细胞"收编"，T细胞的噩梦就开始了

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种严重危害全球人群健康的恶性肿瘤。由于发病部位解剖结构复杂，手术根治性切除难度大、术后复发率高，整体预后仍然较差。

而在头颈部，有一条特殊的"高速公路"——神经。神经密布、血管丰富，为肿瘤的生长和扩散提供了天然通道。沿神经扩散（perineural invasion, PNI）正是头颈癌区别于其他癌症的重要生物学特征之一。

沿着神经"驻扎"着一类重要的胶质细胞：施万细胞（Schwann Cells）。它们本是神经系统的"物业管家"——营养神经、修复髓鞘、维护神经正常功能，默默干活，从不惹事。

但最新发表在Advanced Science（IF=14.3）上的一项研究告诉我们：在头颈癌中，施万细胞叛变了。

来自上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队发现：施万细胞在肿瘤微环境中被癌细胞系统性地"洗脑策反"，从"守护者"变成了"帮凶"——而且它们的作恶方式非常有意思：不是直接帮肿瘤打打杀杀，而是构建一个免疫避难所，让T细胞进来就被变成Treg，让巨噬细胞进来就被调教成"促瘤打手"。

简单说，它们给肿瘤修了一座"免疫监狱"，然后把钥匙交给了癌细胞。

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一、施万细胞的"黑化"之路：scRNA-seq揭开惊天秘密

要说这项研究最大的亮点，就是单细胞测序用得漂亮。

研究团队对12例HNSCC患者进行了配对采样——取同一患者的正常口腔组织、癌前病变组织和肿瘤组织，然后做scRNA-seq，追踪施万细胞从"好人"到"坏人"的转变轨迹。

结果发现：

正常组织里的施万细胞，安安静静表达自己的髓鞘相关基因，没有任何异常。

癌前病变组织里，开始出现一群"异类"——它们开始表达HLA-DR（即MHC II类分子）。

肿瘤组织里，这群HLA-DR⁺施万细胞显著富集，而且——预后差。

TCGA-HNSC队列（n=494）验证一下：HLA-DR⁺施万细胞浸润越高的患者，总生存期越短（p=0.031）。自建的TMA队列（n=52）再次验证了这个结果（p=0.0278）。

这就很有意思了。施万细胞表达MHC II意味着什么？

正常情况下，MHC II只在抗原递呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）上表达，是"给T细胞递情报"的分子。施万细胞本来不干这个活，现在它突然开始表达了——而且它不是真的在正常递呈抗原，而是干了一件很阴的事。

二、癌细胞的"洗脑"信号：NRG1/ERBB3/JAK-STAT通路详解

问题来了：施万细胞是怎么被"黑化"的？

研究团队做了间接共培养实验——把癌细胞和施万细胞用transwell隔开，不能直接接触，但可以交换分泌因子。结果发现，单独培养的施万细胞不会自动变成HLA-DR⁺型，但跟癌细胞分泌物共培养后就会"黑化"。

是谁在背后操纵？

通过筛选，他们锁定了NRG1（神经调节蛋白1）。

NRG1是癌细胞分泌的一种配体，它的受体是ERBB3，表达在施万细胞表面。当NRG1结合ERBB3后，会激活下游的JAK/STAT信号通路——具体表现为STAT2和STAT3的磷酸化。

怎么验证的？两个关键实验：

1. NRG1敲低：在癌细胞里把NRG1表达降下来，再去"教育"施万细胞，结果施万细胞不再表达HLA-DR了。

2. ERBB3阻断抗体：直接用抗体阻断ERBB3信号，同样逆转了HLA-DR的上调。

而且，JAK-STAT抑制剂也能完美逆转这个过程。

通路类比：一场"策反行动"
癌细胞是幕后金主，NRG1是"行贿款"，ERBB3是施万细胞手里的"收款账户"，JAK/STAT是"财务系统"，最终这笔黑钱被用来生产HLA-DR——这就是施万细胞的"投名状"。

三、构建"免疫豁免区"：Treg + 促瘤巨噬细胞的三重阴谋

好了，现在施万细胞已经被"黑化"成HLA-DR⁺型了。接下来它怎么帮肿瘤作恶？

研究团队深挖机制，发现了一个连环套娃的免疫调控网络，堪称教科书级的"借刀杀人"。

第一重阴谋：不完整的抗原递呈 → 诱导Treg

HLA-DR⁺施万细胞能够摄取肿瘤抗原，并把它递呈给CD4⁺ T细胞。

但问题是，它只递呈，不给共刺激信号。

正常抗原递呈需要两把钥匙：MHC II + 共刺激分子（CD80/CD86）。T细胞识别MHC II后会"问"你有没有CD80/CD86——有的话才激活，没有的话……T细胞就会被诱导成Treg（调节性T细胞）。

Treg是干嘛的？免疫刹车。它们会抑制效应T细胞的抗肿瘤活性，帮肿瘤免疫逃逸。

所以这个阴谋的本质就是：施万细胞用一种"不完整的情报"，把本来可能杀伤肿瘤的CD4⁺ T细胞变成了肿瘤的"保镖"。

第二重阴谋：CCL2招募促瘤巨噬细胞

除了调教T细胞，HLA-DR⁺施万细胞还会大量分泌CCL2。

CCL2是个趋化因子，功能是招募单核细胞/巨噬细胞到肿瘤微环境。研究团队通过分析scRNA-seq数据发现，HNSCC中存在一种特殊的巨噬细胞亚群——Il1β.Mph。

这种巨噬细胞高表达Il1β和CCL2，本身就是被CCL2招募来的，而且它们自己又高表达CXCL10。

第三重阴谋：CXCL10/CXCR3轴 → 招募更多CD4⁺ T细胞 → 继续转化

CXCL10通过CXCR3受体，招募更多CD4⁺ T细胞进入肿瘤微环境。

这些新来的T细胞又可以被HLA-DR⁺施万细胞"教育"成Treg——然后继续招募巨噬细胞，继续分泌CXCL10……

一个完美的正向循环就这样形成了。

你可以把它想象成一个"洗钱集团"：
• HLA-DR⁺施万细胞是"头目"，负责把正常T细胞"洗成"Treg（黑钱洗白）
• Il1β.Mph巨噬细胞是"马仔"，负责扩大地盘（招募更多T细胞）
• CCL2和CXCL10是"运钞车"，不断往肿瘤微环境运送"原材料"（免疫细胞）

最终，肿瘤周围形成了一个"免疫豁免区"，里面全是帮肿瘤说话的免疫细胞，正常的抗肿瘤免疫被彻底压制。

四、精准打击：Pirfenidone + AMG487联合用药验证

机制搞清楚了，下一步：能不能干预这个"洗钱集团"？

研究团队在小鼠原位瘤模型中测试了两个抑制剂：

1. Pirfenidone（吡非尼酮）：CCL2抑制剂，直接阻断施万细胞招募巨噬细胞的能力

2. AMG487：CXCR3抑制剂，阻断CXCL10介导的T细胞招募

单独用药都有一定效果，但联合用药的抑瘤效果显著优于单药。

肿瘤体积缩小更明显，生存期延长更显著。

而且，为了进一步验证施万细胞MHC II（在小鼠对应IA/IE分子）的促瘤作用，研究团队用AAV病毒靶向敲低了施万细胞中的MHC II表达——结果原位瘤生长被显著抑制，再次证明了HLA-DR⁺施万细胞是促瘤的关键节点。

此外，他们还验证了这个效应的免疫依赖性：在免疫缺陷小鼠中，施万细胞的促瘤作用消失，说明它的"帮凶"功能需要完整的免疫微环境来配合。

五、总结与展望

这项研究的核心贡献可以概括为三点：

1 发现了一群"叛变"的施万细胞亚群

通过scRNA-seq，首次系统描绘了HNSCC中施万细胞从"神经守护者"到"肿瘤帮凶"的动态演化轨迹，发现HLA-DR⁺亚群的富集与患者预后负相关。

2 揭示了"洗脑"的分子机制

癌细胞通过NRG1/ERBB3/JAK-STAT信号通路，将施万细胞"改造"成HLA-DR⁺型，构建免疫豁免区。

3 提供了潜在的治疗靶点

Pirfenidone + AMG487联合干预在临床前模型中显示出协同抑瘤效果，为HNSCC的联合靶向治疗提供了新思路。

当然，从基础研究到临床转化还有很多路要走。但至少，这项研究让我们对HNSCC的神经-免疫交互有了全新的认知——神经不只是肿瘤扩散的"高速公路"，神经周围的微环境本身就是一个可以被肿瘤"策反"的战场。

未来，或许我们需要更多关注"神经免疫学"（neuroimmunology）这个交叉领域。

六、来自富衡生物的 实验材料

本研究在细胞实验材料方面使用了以下来自富衡生物（FuHeng Biologics）的产品：

（人舌鳞癌细胞；CAL 27 货号：FH0840）

（小鼠鳞状细胞癌细胞；SCC7 货号：FH1127）

（人单核细胞白血病细胞；THP-1 货号：FH0112）

参考文献：
Meng X, Liu Z, Zhang S, et al. HLA-DR⁺ Schwann Cells Generate the Protumor Cancer-Neuron-Immune Niche in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Adv Sci. 2026. doi: 10.1002/advs.76131