【从基因到治疗】使用病毒来治病

近年来，基因治疗作为一种新的治疗手段，得到了人们的广泛关注。从原理上讲，基因治疗（Gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，达到治疗目的。

早在大约五十年前，科学家们就提出了一个假设：利用外源 DNA 进行基因改造，可能是治疗遗传性人类疾病的一种有效手段。这种策略提供了一个理论基础，即通过一次性治疗就可达到持久、有效的临床治疗的目的 ^[1]。然而，从概念到临床，基因治疗的发展之路漫长而曲折，一些早期的临床研究中会出现很严重的副作用，有些甚至会导致患者的死亡。之后，随着科学家们对病毒载体、基因修饰的方法、目标细胞以及人类疾病的深入研究，在过去几年里，全球基因治疗临床试验取得了很大的进步，尤其是 2017 年更是具有里程碑意义的一年，这一年是基因治疗正式走向临床的开始，可以看做基因治疗的元年。临床结果显示基因治疗在遗传性免疫系统疾病、失明、神经退行性疾病以及骨髓和淋巴结多发癌等疾病的治疗中均取得了重大进展 ^[2]。目前，已有几种基因或细胞疗法获得 FDA 批准。此外，我国国家重点研发计划、「十三五」规划在精准医疗领域也加大了支持力度。至此，基因治疗将迎来更多的商业开发和临床实验，为医学领域带来了新的治疗选择。

从基因治疗的发展史中我们不难看出，病毒载体是基因治疗的关键技术之一，病毒载体是一种可将遗传物质送入目标细胞让其发挥作用的工具，简单来说，病毒载体就是通往基因治疗的「卡车」。

腺相关病毒（Adeno-associated Virus，AAV）是一类无法自主复制的细小病毒，由于其种类多样（已知有 100 多个特性不同的血清型）、免疫原性低、宿主细胞范围广、扩散能力强、体内表达基因时间长等特点，AAV 被视为最有前途的基因研究和基因治疗载体之一。2017 年的一项临床试验结果显示，一次性静脉注射含有 SMN DNA 编码的 AAV 病毒载体延长了 15 名患有遗传性疾病-1 型脊髓性肌萎缩症（SMA1）患者的生命 ^[3]。此外，FDA 批准 Spark 公司研发的基因治疗药物 SPK-PRE65 治疗视网膜黄斑病变所用的载体也是 AAV 病毒载体。在基因治疗领域，基于 AAV 的大量基因治疗药物已在上市或临床实验阶段，我们有望在近几年内看到基于 AAV 的基因治疗方案大量出现。

慢病毒载体（Lentivirus）是一类改造自人免疫缺陷病毒（HIV）的病毒载体，其具有宿主范围广、基因容量大、可以长期表达等特点。目前，用于癌症治疗的细胞治疗 CAR-T 技术，主要是基于慢病毒载体对 T 淋巴细胞的修改而完成。例如 FDA 在 2017 年批准 Novartis 公司的 Kymriah 以及 Kite Pharma 公司的 Yescarta 细胞治疗产品等。

溶瘤病毒是一种选择性地在肿瘤细胞内复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡的病毒，属于生物免疫类药物。溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉，使得其成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一。如 2015 年 FDA 批准上市的溶瘤病毒疗法 Talimogene laherparepvec（T-VEC, Imlygic），用于黑色素瘤的局部治疗。

目前基因治疗被行业一致看好，其市场潜力不容小觑，但仍面临着许多困难和挑战，尤其是符合 GMP 规范的病毒载体制备是基因治疗药物工业化生产的关键环节，也是基因治疗产业发展的难点和热点。因此，2016 年起，和元上海斥资数亿，与 GE 医疗联手打造国内首个、近 5000 m² 基于一次性技术的 GMP 病毒生产平台，可以为重组病毒领域客户提供从小试研发、临床申报中试生产到 GMP 产业化生产的一条龙服务，全方位加速基因治疗或细胞治疗药物上市。目前，平台已与多家基因治疗或细胞治疗药物企业开展合作，开展申报 CDMO 项目包括腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、痘病毒和裸质粒等相关产品。

和元上海作为中国基因治疗的开拓者，此次与 GE 「强强联手」，双方充分把握基因技术快速发展的契机，在基因治疗领域，开展免疫治疗用病毒项目的技术转移及全球 CMO 项目合作，进一步拓展病毒服务市场，并以此来推动中国基因治疗和细胞治疗行业发展，为中国基因治疗市场开启全新局面，让基因治疗造福更多患者。

秉承「打造一个平台，推动一个行业」的发展战略，和元上海以基因治疗重组病毒研发及生产为核心，悉心打造基因治疗重组病毒生产基地。

2019 年 3 月 5 日，和元上海将在上海国际医学园区半夏路 100 弄 9 号楼举办 「和元上海病毒载体 CDMO 平台开业庆典」剪彩仪式，并于当日下午在万豪酒店举办「首届基于一次性技术的基因治疗创新论坛」。

2019 年 3 月 5 日，期待与您共聚和元，一起见证基因治疗新时代的到来！

和元上海一直关注神经、代谢、肿瘤科学领域的重大研究进展，为神经生理、病理研究提供最新工具和研究方案，助力临床转化和基因治疗！

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和元生物技术（上海）股份有限公司

参考文献：
[1] T. Friedmann, R. Roblin, Gene therapy for human genetic disease? Science 175, 949–955 (1972).
[2] Cynthia E. Dunbar, Gene therapy comes of age. Science 359,175(2018).
[3] Mendell J R, Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med, 2017, 377,1713-1722(2017).

编辑： z翟某某    来源：丁香园