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TLR信号通路上下游信号分子作用及其意义

Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）信号通路是先天免疫的核心识别通路，通过识别病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMPs）激活下游信号，从而快速启动免疫应答并调控适应性免疫。TLR信号通路在清除病原体，阻止感染扩散中担当着先天免疫“第一道防线”的作用，在连接先天与适应性免疫反应、维持机体免疫稳态中极其重要。

TLRs属于一类进化上高度保守的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs），最初在果蝇中被发现参与胚胎发育和抗真菌免疫。在哺乳动物中，目前已鉴定出10种人类TLRs和12种小鼠TLRs，根据其亚细胞定位可分为细胞膜分布的表面型TLR1、2、4、5和细胞内分布的内体型TLR3、7、8、9。TLR的胞外区含有亮氨酸重复序列（LRRs），负责识别配体；胞内区则具有Toll/IL-1受体（TIR）结构域，介导下游信号传导。关于TLR信号通路的研究一直广受关注，图1显示2000~2025年TLR信号通路相关文章发表量；近年来TLR信号通路精细调控机制涉及蛋白质翻译后修饰（如磷酸化、甲基化）、表观遗传调控以及Tollip、IRAK-M等负反馈分子机理，为精准干预该通路提供了新的靶点。

图1  2000~2025年TLR信号通路相关文章发表量

TLR信号通路的核心机制依赖于TIR结构域募集下游接头蛋白，进而激活复杂的信号级联反应，该过程可分为信号识别与信号转导两个阶段（如图2）。i）在信号识别阶段，作为I型跨膜蛋白的TLRs通过胞外LRR结构域特异性识别PAMPs或损伤相关分子模式（damage related molecular patterns, DAMPs）。定位不同的TLR识别不同类型的配体，细胞膜TLR主要识别微生物表面成分，而内体TLR则主要识别入侵病原体的核酸。ii）在信号转导阶段，主要存在两条关键通路：MyD88依赖通路和TRIF依赖通路。MyD88依赖通路为绝大多数TLR所共用，其通过TIR结构域募集IL-1受体相关激酶（IL-1 receptor associated kinases, IRAKs），进而激活肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6, TRAF6），最终导致NF-κB和MAPK信号通路的活化，促进TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子的表达。TRIF依赖通路则主要由TLR3和TLR4激活，通过招募TRIF接头蛋白，激活TBK1和IKKε激酶，使转录因子IRF3磷酸化并入核，诱导I型干扰素的表达，这一过程在抗病毒免疫中至关重要。此外，TLR信号通路受到多层次的负调控机制限制，例如Tollip可通过结合IRAK1阻断信号转导，而泛素化修饰则参与调控TRAF3等关键分子的稳定性，以平衡MyD88和TRIF通路的活性。