Akt1通过miRNA调控内毒素耐受

概要：

单核巨噬细胞上的TLR4与LPS结合后，通过胞内信号转导途径（TLR4/Myd88/NF-κB）启动炎症介质如TNF-α的表达，促进机体启动炎症反应，消灭入侵病原体。TLR/4Myd88/NF-κB通路信号必须予以严格控制，若该通路持续激活，将导致炎症介质释放过度，引发剧烈的炎症反应甚至自身免疫性疾病，对机体造成损伤；若该通路信号过弱，则炎症介质合成减少，不利于免疫系统发动针对入侵病原体的免疫反应。目前发现该信号通路的抑制因子有细胞因子信号抑制子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)，IL-1受体相关激酶M(IL-1 receptor-associated kinase-M，IRAK-M)等。最新的研究发现PI3K-Akt信号通路是LPS/TLR/4Myd88/NF-κB信号通路的反馈抑制机制：若抑制细胞Akt的表达，TLR4信号通路失去抑制，则细胞对LPS高度敏感；若Akt高度表达，则细胞易对LPS产生耐受。内毒素耐受正是LPS/TLR/4Myd88/NF-κB信号通路受到抑制的结果。然而，Akt是通过何种机制抑制TLR4信号通路的呢？09年8月份Immunity上的一篇文章从microRNA的角度为我们阐明了其机制。

研究人员通过microRNA芯片技术，观察LPS刺激后，单核细胞microRNA表达谱的改变情况及其与Akt1的关系。结果筛选出了四个表达有改变的microRNA：let-7e 、miR-155、 miR-181c和 miR-125b，且LPS刺激情况下这些microRNA表达的改变都是经由Akt1介导的。同时作者还发现LPS刺激下，单核细胞TLR4表达下调和SOCS1表达上调也是经由Akt1介导的，TLR4和SOCS1表达的改变是对TLR/4Myd88/NF-κB通路的反馈抑制机制。通过生物信息学手段，作者预测出let-7e和miR-155的作用靶基因分别是TLR4和SOCS1，该预测随后也得到了生物学实验的证实。基于以上发现，作者提出：let-7e、miR-155和Akt1参与了细胞内毒素耐受的调控，通过观察Akt1缺失以及转染了let-7e和miR-155的单核细胞接受LPS刺激后，炎症介质表达改变状况，作者在细胞水平证实了自己的推测。更重要的是，Akt1对TLR/4Myd88/NF-κB通路的反馈抑制之一可能是通过let-7e和miR-155介导的，因为在LPS刺激Akt1缺失的细胞模型中，其对LPS刺激表现出的高反应性可被let-7e和anti-miR-155消除。

综上，作者提出：Akt1对TLR/4Myd88/NF-κB信号通路的抑制（内毒素耐受）机制之一可能是通过上调let-7e和下调miR-155来实现的，而let-7e和miR-155对内毒素耐受的调节则分别是通过下调TLR4和上调SOCS1实现的。作者的该理论也得到了随后开展的动物实验的证实。

感言：
MicroRNAs and Immunity: Tiny Players in a Big Field－－－－－By David Baltimore

文摘连接：
http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(09)00328-8

附图：最初的芯片筛查结果