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导读我们很多人都有过这样的经历：在考试前一天，我们挑灯夜读，试着把大量的信息塞进大脑，所谓「临阵磨枪，不快也光」，虽然说这种方式能够帮助我们应付第二天的考试，但这样获得的知识往往很快就被遗忘。不过，我们可以通过改变学习方式而抵消这种遗忘：那就是在学习过程中穿插休息时间，知识能更有效地被保留在长期记忆中。这种通过延长学习间隔时间可以大大增强记忆、延长记忆的现象被称为「间隔效应」。这种效应从软体动物到人类均有被描述，被认为是由分子和突触过程介导的，涉及关键信号蛋白和转录因子的激活和表达，进而导致突触可塑性的增加。但是，在间隔效应中大脑会发生哪些变化呢？为什么休息对我们的记忆如此有益？传统观点认为，在学习过程中，神经元被激活并形成新的连接，通过这种方式，学习到的知识被储存起来，并可以通过重新激活同一组神经元来进行记忆。尽管如此，但到目前为止，人们还没有研究过间隔学习是如何影响大脑神经元的活动，也就是说，我们对在此过程中大脑发生的变化仍然缺乏深刻的认知。2021 年 7 月 28 日，来自德国马克斯-普朗克神经生物学研究所的团队在 Current Biology 在线发表了题为 Spaced

背景介绍近年来，肠道微生物群越来越被认为是宿主免疫和大脑健康的重要调节因子。衰老过程会导致微生物群发生巨大变化，这与老年人群的健康状况不佳和虚弱有关。此前研究表明，衰老会触发代谢和免疫反应的变化，进一步导致大脑功能和行为的紊乱，其中包括海马体相关认知行为的损害。值得注意的是，动物模型已经揭示微生物群在调节宿主肠道衰老相关生物标志物方面具有一定的作用。然而，关于肠道微生物群在衰老过程中对大脑健康和神经免疫的机制目前了解仍然有限。此外，通过将来自年轻供体的微生物群转移至老年受体体内是否可以恢复后者衰老相关的损伤也是完全未知的。针对上述问题，来自爱尔兰科克大学的 John F. Cryan 课题组进行了深入研究，2021 年 8 月 9 日，其相关研究结果 Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits 在线发表在 Nature Aging 杂志上。图片来源：Nature Aging研究内容1. 年轻供体粪便移植缓解老年小鼠衰老相关认知障碍为了确定来自年轻小鼠的粪便微生物群

近日，来自芝加哥大学的研究团队在 Science 上发表了一篇题为 Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2 的文章。该研究结果表明，酪氨酸酶抑制剂马赛替尼在抑制新冠病毒复制活性，减轻肺部炎症方面有显著的效果，并且体外实验表明马赛替尼对于新冠病毒的多种变种（B.1.1.7, B.1.351 and P.1）也具有作用。图片来源：Science研究内容随着全球疫苗接种率的上升，虽然新冠肺炎的大流行有所缓解，但是对于治疗新冠肺炎患者的药物的缺乏仍是一个悬而未决的问题。因此，研究人员致力于通过高通量药物筛选寻找治疗新冠肺炎的潜在药物。他们从 1900 种临床已使用的小分子药物库中进行筛选，在其中搜寻能够降低流感冠状病毒 OC43 感染细胞能力的小分子药物（流感病毒 OC43 与新冠病毒同属一个家族）。其中，他们发现了 108 个小分子药物具有降低 OC43 感染能力的作用。图片来源：Science接着，他们将关注点放在排名前 35 的候选小分子药物中，检测了它们的

导读据统计，无法控制的出血是导致死亡的主要原因之一，每年约有 200 万人因出血过多而死亡。现有的局部止血药物主要是通过加速血液的内在凝固从而实现止血，即通过快速吸水或局部输送促凝剂来发挥作用。然而，血凝块形成过程是渐进的，导致止血的时效性较差。此外，快速的血流会通过伤口床冲刷掉刚刚形成的血凝块，潜在地限制了凝血依赖的止血效果。相比之下，粘连密封出血组织提供了一个替代血液凝固来实现止血的策略。然而，现有的组织粘合剂存在一些局限，比如需要紫外线照射或长期施加稳定压力等来形成粘附，这极大地限制了它们在临床中的应用。在自然界中，海洋无脊椎动物，如藤壶、贻贝、沙堡蠕虫等均可在潮湿和受污染的表面上显示出惊人的粘附能力。特别是藤壶，它能在水下牢固地附着在各种物体表面，从人造建筑到动物皮肤。藤壶的黏合剂主要由富含脂质的基质和黏附蛋白组成，两者协同作用在潮湿和污染的表面上表现出强大的黏附力。图片来源：Nat Biomed Eng虽然藤壶胶中的黏附蛋白已经被广泛研究和人工合成，并被用于水下粘合作业，但其是否可以作为生物组织黏附剂，以及其止血效果和内在机制尚未被探索。2021 年 8 月 9 日，麻省理工

导读当前，COVID-19 在世界范围内大流行，已造成超过两亿人次的感染和四百多万人次的累计死亡，基于 qRT-PCR（定量逆转录酶-聚合酶链反应）的检测是当前诊断 COVID-19 的金标准。尽管说这种方法具有很高的敏感性，但其操作仍然过于复杂，检测时间长达数小时，无法实现快速的即时检测。因此，开发比 qRT-PCR 更快速、更容易实施的诊断检测策略显得尤为重要。CRISPR/Cas 系统是用于基因编辑的分子生物学工具，有准确识别和切割特定 DNA 和 RNA 序列的能力。2020 年的诺贝尔化学奖也颁给了 CRISPR 基因编辑技术。随后，多项 CRISPR-Cas9 基因编辑临床实验开启并获得突破性结果，并已成功应用于人类疾病的治疗。与 Cas9 蛋白不同，Cas13 蛋白特异靶向 RNA 序列，能够在切割靶 RNA 之后仍保持活性，而且可能表现出不加区别的切割活性。这一特性使其不能被用于基因编辑，但对诊断来说却是个独特的优势，例如通过切割降解已标记的核酸来产生荧光信号，具有被应用于核酸检测的潜力。2021 年 8 月 5 日，加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna（

胰腺癌是著名的「癌症之王」，其发病病程短、恶化速度快、死亡率高，不仅化疗、靶向治疗对它效果不佳，就连近年来最为火热的免疫治疗也对它束手无策。因此，发现一种让胰腺癌对化疗或免疫治疗更敏感的方法可能可以作为胰腺癌治疗的新策略。2021 年 8 月 12 日，来自哈佛大学医学院的卢坤平教授团队在 Cell 上在线发表了题为 Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy 的研究成果 [1]。该研究发现靶向 Pin1 可以与化疗以及免疫治疗药物发挥协同作用，根除小鼠体内的肿瘤，为胰腺癌治疗提供了潜在的新思路。图片来源：Cell本文的通讯作者卢坤平教授曾在国际上首先发现一系列新的基因家族，以他个人名字分别命名为 Pin1 至 Pin3 以及 PinX1 至 PinX4，这一系列基因家族的结构和功能得到国际公认 [2]，本文的主角 Pin1 便是其中之一。研究内容先前已有一些研究表明 Pin1 具有很强的促癌功能，然而，目前尚不清楚 Pin1 是否在肿瘤微环境和癌症

一层秋雨一层凉，立秋后早晚温度随之降低。寒冷之时总是会忍不住大快朵颐，控制人体主动贴秋膘的神经机制是什么呢？本周学术君继续为大家带来 CNS 科研最新动态！1. Nature：首次揭示超高分辨率全长四膜虫核酶冷冻电镜结构2021 年 8 月 11 日，四川大学华西医院苏昭铭团队、中国科学技术大学张凯铭团队及美国斯坦福大学 Wah Chiu 和 Rhiju Das 团队，联合在 Nature 杂志上发表论文 Cryo-EM Structures of Full-Length Tetrahymena Ribozyme at 3.1 Å Resolution。利用单颗粒冷冻电镜技术首次解析了全长四膜虫核酶在无底物结合状态（apo）和底物结合状态（holo）的高分辨结构，是目前分辨率最高的纯 RNA 冷冻电镜结构，为四膜虫核酶剪接反应的研究提供了结构和机制解析支持！图 1：来源 Nature2. Nature Metabolism：开辟了攻克寨卡病毒新思路孕妇感染寨卡病毒（ZIKV）会使腹中胎儿发育异常，引起小头症！2021 年 8 月 12 日，清华大学药学院胡泽平团队在 Nature Me

导读机体的新陈代谢不仅指身体如何处理营养物质并将其转化为可用的能量，还包括合成、修饰和细胞功能等方面的构建，并作为细胞活动的传感器和调节器，从而介导生物学过程。新陈代谢状况与很多疾病有关，包括那些随着年龄增长而普遍发生的疾病和代谢失调。其中，身体活动的能量需求是叠加在一个巨大的综合机制上的，生命的所有基本任务，从发育、繁殖到机体维持和运动等，都需要能量。每日总能量消耗对于理解日常营养需求和身体在各种活动中的消耗都至关重要。然而，我们对人类能量总开支以及它在生命周期中的动态变化却知之甚少。前期大多数的研究对人类能量消耗的分析仅限于基础支出或者是从基础支出和日常身体活动中估算出的总支出，存在很大的不准确性。自 20 世纪 80 年代「双标水」这一技术方法诞生以来，就被科学家用于人体能量消耗的测量，它通过收集尿液并分析尿液中标记物的丰度值变化来了解机体的能量代谢情况。因其准确度和精准性，该技术被认为是在实验室之外，测量自由活动状态下的日常能量消耗的「金标准」。2021 年 8 月 13 日，中国科学院深圳理工大学（筹）药学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院医药所能量代谢与生殖研究中心首

导读T 细胞在人体抗击肿瘤过程中至关重要，而 CAR-T（嵌合抗原受体 T）细胞，即被基因工程改造的 T 细胞，具有针对癌细胞的定向特异性，是一种很有前景的治疗癌症的方法。对白血病和淋巴瘤细胞具有强大的杀伤作用，近年来发展迅猛、方兴未艾。然而，CAR-T 疗法的毒副作用也不容忽视。CAR-T 在识别和杀伤肿瘤细胞时，是通过肿瘤细胞表面的抗原进行识别的，比如 CD19CAR-T 在治疗急性 B 淋巴细胞白血病的过程中，CAR-T 细胞通过识别肿瘤细胞表面的 CD19 抗原而杀伤肿瘤。但是，正常的 B 细胞表面也表达 CD19 抗原，导致 CAR-T 细胞在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤了正常细胞。因此对 CAR-T 细胞进行高精度控制，使其杀伤癌细胞的同时减少对正常细胞的伤害是 CAR-T 疗法改进的重要方向。超声波可以将机械能安全、无创地输送到身体表面数十厘米以下的部位。聚焦超声波（FUS）的快速振荡压力以及由此产生的机械能可使生物组织的局部发热。在磁共振成像（MRI）测温技术的帮助下，FUS 已在临床上被广泛应用于消融肿瘤和控制药物释放、血管舒张、神经调节和转基因表达等方面。然而，目前尚缺

导读皮肤上皮是研究成体干细胞（ASCs）的常用模型，这是因为快速更新的皮肤组织的老化通常归因于其所在的成体干细胞的退行性改变，主要表现为毛发变白/变细、皱纹和愈合缺陷等。在人体中，紫外辐射、电离辐射（IR）、早老症等损害基因组的内外因素均可显著加速皮肤衰老，基因毒性应激是包括皮肤在内的许多组织衰老的关键原因之一。前期的研究表明，衰老过程中的 DNA 损伤是诱导皮肤毛囊干细胞（HFSC）向表皮转分化和耗竭，构成皮肤毛囊衰老的核心机制。但细胞内介导衰老 HFSC 命运转变的机制尚不清楚；此外，在伤口愈合和老化过程中，是否有一种共同的机制驱动 HFSC 向表皮分化同样是未知的。HFSCs 的细胞命运很大程度上受到细胞基因表达的调控，包括大多数转录因子（TFs）和 microRNAs（miRNAs）。虽然说前期的研究已经表明有些转录因子参与了 HFSC 衰老的调控，但 miRNAs 在皮肤衰老中的作用尚不明确。2021 年 8 月 16 日，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰、刘蔡钺团队，在 Nature Aging 杂志在线发表了题为 A

研究背景随着现代农业和工业的发展，甜味剂的获取变得十分容易，如高果糖玉米糖浆（HFCS）。然而，这些甜味剂使得果糖的总消费量增加了两倍，并导致肥胖和相关疾病的迅速流行。全球肥胖率的提升与相关癌症的增加直接相关，例如结直肠癌（CRC），其在年轻人中的发病率和死亡率也在不断上升。一些观察结果表明，果糖摄入量与结直肠癌的发病存在因果关系。例如，果糖消耗与胃肠道癌症的发生和进展有关，并在结直肠癌小鼠模型中发现其能够驱动肿瘤生长和转移。由于肿瘤生长是由「细胞增生」驱动的，并且肿瘤细胞往往保留来自其起源组织的代谢途径，因此一个合理的假设是果糖会促进正常肠上皮的增生，就像它促进肠肿瘤的生长一样。为了验证这一点，来自美国威尔康奈尔医学院的 Marcus D. Goncalves 团队进行了深入研究，2021 年 8 月 18 日，其相关研究结果 Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption 在线发表在 Nature 杂志上。图片来源：Nature研究内容首先，作者给予小鼠高果糖玉米糖浆（HFCS）喂

长生不老一直是人类的美好愿望，这个抗老梦想是否会成真呢？控制着机体衰老的秘密到底是什么呢？本周学术君继续为大家带来一周最新的科研进展，共探科学奇趣！1. Nature cancer：揭示 PUS7 和假尿嘧啶修饰的促癌机制2021 年 8 月 15 日，美国国际癌症研究与治疗中心史艳红课题组和北京大学伊成器课题组联合在 Nature Cancer 杂志在线发表研究论文 Targeting PUS7 suppresses tRNA pseudouridylation and glioblastoma tumorigenesis。该研究以多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤干细胞（GSC）为平台，揭示 PUS7 可调节 tRNA 上的假尿嘧啶修饰，并通过 tRNA 介导的蛋白翻译调控来调节 GBM 中重要的信号通路, 促进肿瘤的生长和发展，为开发新的抗癌药物提供了新思路！图 1：来源 Nature cancer2. Nature Aging：揭示皮肤上皮组织衰老之谜2021 年 8 月 16 日，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰、刘

导读据统计，目前超过 40% 的成年人存在超重或肥胖，由此引发的相关并发症已然成为全球性公共卫生问题，尽管这一现象引起了公共卫生部门的重视，也有多项举措发布，但肥胖率仍在持续上升。最新研究结果也表明，肥胖与脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及肿瘤的患病风险存在显著关联。其中，最有害的肥胖类型是由「深层」的内脏脂肪的过度积累引起的。在正常情况下，内脏脂肪对于机体行使多种基本生物学功能是必需的，但如果过量，就会产生不健康的蛋白质和激素，对周围的组织和器官产生负面影响，进而损害机体的健康。实际上，内脏脂肪是一个存在高度异质性的组织，除了脂肪细胞，它还含有神经纤维和许多不同类型的细胞，包括免疫细胞。其中，ILC2s（2 型先天淋巴样细胞）对许多组织和器官的各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的整体健康等。然而，内脏脂肪中的 ILC2s 是由哪些细胞调控以及它们通过什么媒介进行交流等问题仍然没有明确答案。2021 年 8 月 18 日，来自葡萄牙尚帕利莫未知技术研究中心的 Henrique Veiga-Fernandes 团队在国际顶尖期刊 Nature 在线发表了题为 Neuro-mesenchym

导读当前，限时饮食（Time-restricted feeding, TRF），将饮食限制在特定时间内的饮食养生法，是间歇性禁食的其中一种方式，在减肥圈中越来越受到关注。最近，一系列初步的研究数据表明，限时饮食可以作为一种有效的行为干预方式来减少代谢疾病的负担。然而，这些研究的规模较小，并且不足以确定年龄或性别对临床结果的影响。事实上，在全球范围内，女性肥胖患病率高于男性，流行病学和临床数据也表明，代谢性疾病的患病率存在主要的性别差异，此外，女性一旦患上代谢性疾病，如脂肪肝，疾病进程就容易发展得更快，更严重。与此同时，年龄也是代谢健康的一个主要生物学变量。虽然年龄和性别可以显著影响机体代谢健康，但大多数临床前代谢研究都是在年轻的雄性小鼠身上进行的。而通过对年龄和性别在代谢中的影响进行探索是非常必要的，这将对指导个性化饮食以及代谢性疾病患者的精准治疗具有重要价值。2021 年 8 月 17 日，美国加州索尔克生物研究所的研究团队在 Cell Reports 上在线发表了题为 Sex- and age-dependent outcomes of 9-hour time-restricted

导读高脂肪饮食通常与心血管疾病有关，部分原因是高脂肪饮食中富含胆碱，而胆碱会被肠道微生物转化为三甲胺（Trimethylamine, TMA）。TMA 在肠道中被吸收后转运到肝脏中，进而被氧化为 TMAO（Trimethylamine N-oxide），TMAO 则是一种促进动脉粥样硬化的代谢产物。不过，TMAO 生成途径中仍然存在一个关键但尚未探索的难题：高脂肪饮食下宿主生理和微生物群落之间的相互作用是如何影响 TMAO 产生的？专性厌氧梭菌科（厚壁菌门）和兼性厌氧肠杆菌科（变形菌门）中普遍存在产生 TMA 的调控基因，并且变形菌门在高脂肪饮食个体的粪便中大量增加。除了改变微生物群的组成，高脂肪饮食还可以改变宿主的生理功能，因为饱和脂肪酸通过诱导线粒体产生过氧化氢而损害线粒体功能。值得注意的是，在结肠中，线粒体对氧的高消耗对维持上皮细胞的缺氧状态至关重要，这维持了专性厌氧细菌的优势，同时抑制兼性厌氧肠杆菌科的生长。但是，高脂饮食与肠道微生物以及由此而诱导产生的 TMAO 之间的关系及内在的分子机制等都还是未知的。近日，美国范德比尔特大学医学中心微生物学和免疫学系的研究团队在国际顶尖期

导读随着人们生活水平的提高，肥胖在人群中已经越来越普遍。肥胖者体内的代谢应激会使脂肪组织逐渐功能失调，导致其线粒体萎缩和死亡。人们饮食中过量的卡路里会产生脂质，但不健康的脂肪丧失了储存能力，从而引发全身性脂毒性和胰岛素抵抗。像心脏这样重要的器官，必然具有代偿性机制，启动防御措施来防止脂毒性。但心脏如何感知脂肪的功能失调状态尚不清楚 。2020 年 8 月 17 日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的 Philipp E. Scherer 团队等在 Cell Metabolism 上发表了题为 Extracellular vesicle-based interorgan transport of mitochondria from energetically stressed adipocytes 的研究性论文。研究揭示脂肪细胞通过快速释放小细胞外囊泡（Small extracellular vesicles, sEV） 来响应线粒体应激，这些 sEVs 中含有呼吸能力但氧化受损的线粒体颗粒，这些颗粒进入循环并被心肌细胞吸收，触发心肌产生 ROS，以保护心肌细胞免受急性氧化应激。这项研究

研究背景免疫系统的一个基本特性是它能够形成对感染的免疫记忆，从而提高在后续感染中的反应能力。免疫记忆最初被描述为获得性免疫系统的特性，但越来越多的证据表明先天免疫系统可能也同样存在免疫记忆，即在出现炎症或受到感染时能够发展出针对相似「遭遇」的反应能力，这种现象被称为「训练免疫」。组织干细胞可以产生对先前炎症反应的记忆，从而在遇到相似情况时能够快速做出反应。先天印记通常是短暂的，通常持续数周至数月。然而，一些针对无脊椎动物的研究表明，来自上一代的免疫经验可以传递到子代中去，这种现象也被猜测可能存在于脊椎动物中。图片来源：Science炎症损伤对先天细胞或干细胞的影响与表观遗传重编程有关，尽管这一基本特性的机制仍然没有得到清楚的揭示。但这种新的理解方式提供了一个框架，能够帮助研究者们解释为什么在大自然环境中的野生动物以及在高度可控的实验室环境中饲养的动物相比具有更强的免疫适应性。由于胚胎期是免疫系统的基本发育窗口，而怀孕期间母体所受到的来自外界环境的影响以及做出的适应性改变，可能会对胎儿的免疫系统发育产生深远的影响。因此，宿主免疫印记的概念在怀孕的背景下显得尤为有趣。与此同时，母亲可以通过

一层秋雨一层凉，盛夏已离去，早秋即将至，凉爽的天气正是做实验的好时机。本周学术君继续为大家带来一周最新的 CNS 科研进展，共品科学之美！1. Science Advances：揭示新的肝癌癌基因 RRS1每年全世界罹患肝癌的患者高达数十万人。2021 年 8 月 26 日，中国军事科学院周钢桥研究员团队联合贺福初院士团队在 Science Advances 杂志上发表研究论文 Genomic gain of RRS1 promotes hepatocellular carcinoma through reducing the RPL11-MDM2-p53 signaling。该研究揭示了一个新的肝癌癌基因——核糖体生物合成调节因子 RRS1（Ribosome biogenesis regulator 1 homolog），发生于拷贝数扩增的染色体 8q 区域，证明该基因通过抑制 RPL11-MDM2-p53 信号转导通路促进肝癌发展！愿肝癌早日被攻克，还人类以健康！图 1：来源 Science Advances2. Nature Communications：发现一种新的促长寿超长链

导读2002 年，Tschopp 研究团队首次提出炎症小体（Inflammasome）的概念，此后炎症小体成为炎症疾病和免疫学领域的热门研究对象。十几年来，关于炎症小体的研究论文如雨后春笋层出不穷。先天免疫系统中，病原体入侵免疫细胞，进而启动机体炎症防御反应，最终发挥抗感染作用。炎症小体作为抵抗感染和肿瘤发生的关键机器，是一种相对较大的多聚体蛋白复合物，主要由传感器 NLRs（Nod-like receptors）、衔接蛋白 ASC（Apoptosis-associated speck-like protein）和蛋白酶 caspase 效应器三种组分构成，存在于抵御病原体的先天免疫细胞中。人畜共患病是由人畜共患病病原体引起的，其在跨越物种感染人类之前存在于动物宿主中。一些人畜共患病在全球范围内传播，造成大流行病，如 SARS、MERS；而有些则是间隔一段时间会从动物宿主身上以变异的形式重新出现，如流感、鼠疫等。人畜共患病对人类的健康状况和经济发展都产生了重大影响。肉食动物包括貂、狗和猫，是人畜共患病病原体的最大携带者，但宿主免疫基因的多样性如何影响病原体的携带尚不清楚。近日，英国剑桥

导读当前，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞在白血病的治疗中已经取得了显著的进展，但是该疗法在大多数实体肿瘤中的疗效仍然受限。有学者认为，导致实体肿瘤疗效差的因素主要在于肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的「捣乱」，这促使人们努力改善 CAR-T 细胞的内在功能，使其能够克服 TME 带来的抵抗，然而目前仍然没有突破性进展。损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）作为模式识别受体（Patter recognition receptors, PRRs）的配体，是组织损伤或病原体入侵时的一种信号。PRRs 的激活可以启动先天免疫反应，这是获得后续适应性免疫的先决条件。RIG-I 是胞质中识别病毒编码的一种 PRRs。最近的证据表明内源性核酸也可以作为 DAMPs 进而激活 PRRs。其中，RN7SL1 是一种高度结构化的非编码 RNA，存在于所有细胞类型中，并且从人类到细菌都是保守的。在稳态条件下，RN7SL1 和一些蛋白结合参与到蛋白质翻译过程中；然而，在病理条件下，RN7SL1 则可以通过外泌体等进行分泌，在肿瘤细胞和髓系细