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端午佳节到，实验之余阅读文献也是一件惬意的事，本周学术君继续带大家遨游学术之海。 1. Molecular Psychiatry：晚睡晚起更易抑郁 生物钟对人类健康十分重要。 2012 年 6 月 8 日，英国埃克塞特 Jessica Tyrrell 教授团队在 Molecular Psychiatry 杂志上发表研究论文 Using Mendelian Randomisation methods to understand whether diurnal preference is causally related to mental health。研究结果表明睡眠模式与自然生物钟迥异的人更容易患抑郁症且幸福感较低。换言之，晚睡的人患抑郁症的风险较高，自身幸福感较差。 图 1：来源站酷海洛 Plus2. Nature Reviews Drug Discovery: 吃药或可代替运动 久坐等于慢性自杀。 2021 年 6 月 8 日，墨尔本大学 Anthony J. Hannan 教授团队在 Nature Reviews Drug Discovery 上发表论文 Exercise mi

图一从 1986 年 FDA 批准第一批单克隆抗体起已有 35 年的历史，抗体类药物每年占 FDA 新药批准的近五分之一。在这段时间里，抗体工程发生了巨大的变化。目前的抗体药物因具有高特异性，低不良反应的特点已成为近年来开发的主要一类新药。在过去的 5 年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物。预估 2021 年全球十大畅销的药物中，就会有 5 个抗体类药物（如图二）。因此，随着抗体类药物被批准用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病，治疗性抗体药物的市场必会呈现爆炸式增长的态势。 图二 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)单克隆抗体 (mAbs) 由 B 细胞产生，特异性靶向抗原。该产品能够得以大量生产制备归功于 Köhler 和 Milstein 于 1975 年发明的杂交瘤技术，该技术极大地提高了基础研究和临床应用的潜力，利用该技术，Schlossman 和他的合作者鉴定出一种针对特殊 T 细胞抗原的单克隆抗体 - OKT3，它针对的抗原便是 CD3。1981 年，他们在临床测试 OKT3 作为预防移植排斥的免疫抑制剂。198

喷嚏，是人类呼吸道抵抗外界刺激与病原体的一种基础反射。 呼吸道感染患者持续性的喷嚏，有时也会给病人带来一定程度的困扰，造成生活质量与生产力的下降。更糟糕的是，感染者的喷嚏中往往也会携带大量的病原，其产生的气溶胶可以帮助疾病的传播。 因此，了解喷嚏背后的原理，对降低喷嚏所带来的危害至关重要。 图片来源：Cell 2021 年 6 月 15 日，来自华盛顿大学医学院瘙痒和感觉疾病研究中心的刘琴教授，带领团队在顶级期刊 Cell 上刊登了题为 Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem 的论文 [1]， 揭示了脑干与鼻子之间的肽能通路是如何调节喷嚏反射的。 研究内容: 在人体中，喷嚏的表现形式是标志性的「阿嚏」，以及气体爆发式的喷出。为了研究喷嚏，此前的学者往往使用猫作为实验模型。遗憾的是，这种模型无法成功模拟真正喷嚏产生时的胸腔变化。为了更贴近人类的喷嚏反射，研究团队试图使用雾化辣椒素与组织胺，在小鼠中诱导与人类相似的喷嚏反射。图片来源：Cell 全身体积描记结果显示，在吸入辣椒素或

导读 随着生活节奏的加快，人们的压力也是日益增大，随之而来的就是抑郁症的患病率逐年增加，同时我们也会经常看到很多公众人物深受抑郁症的折磨，也经常会听说很多受抑郁症困扰的人群，更有甚者会因为抑郁症而丧失性命。由此可见，研发治疗抑郁症的有效药物显得尤为重要。 2021 年 6 月 9 日，来自芝加哥大学、华盛顿大学医学院等单位的研究团队在 Science Translational Medicine 发表了题为 A phase 2 trial of inhaled nitrous oxide for treatment-resistant major depression 的研究性文章，报道了一氧化二氮（又称「 笑气」）在重度抑郁症治疗层面的疗效，他们的研究结果显示， 25% 和 50% 浓度的笑气在改善难治性重度抑郁症方面均有显著疗效，但低浓度的不良反应率明显较低。 图片来源：STM 研究背景 难治性重度抑郁症 (TRMD) 是重度抑郁症 (MDD) 的一种严重形式，TRMD 患者对多种标准抗抑郁药物治疗均无反应。据估计，重度抑郁症的终生患病率约为 10% ~ 20%，其中至少有三分之一

随着人们饮食和生活习惯的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已逐渐成为世界范围内最常见的慢性肝病 (1)。如果没有得到有效的治疗，NAFLD 可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这可能进一步导致一系列代谢紊乱甚至肝癌的发生 (2)。尽管医疗需求迫切，但目前几乎没有药物获批用于 NASH 的治疗 (3)。因此，进一步探索 NASH 进展的分子机制，以确定潜在的治疗靶点显得至关重要。2021 年 6 月 18 日，来自第四军医大学西京医院的王琳、窦科峰教授团队在 Cell Metabolism 上在线发表了题为 Tripartite motif 16 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by promoting the degradation of phospho-TAK1 的研究成果 (4)。该研究发现 E3 泛素连接酶 TRIM16 通过促进 p-TAK1 的泛素化依赖性降解，改善 NASH 进展过程中的脂质积累和炎症。 图片来源：Cell Metabolism研究内容肝细胞的脂肪毒性诱导 TRIM16 的表达脂肪毒性是脂质过度积累

盛夏难耐，实验间隙读几篇文献放松下心情。 本周学术君继续带领大家遨游学术之海。 1. Cell: 人打喷嚏的原因 目前，人们对打喷嚏的原因知之甚少。 2021 年 6 月 15 日，华盛顿大学的刘琴教授团队在 Cell 杂志上发表研究论文 Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem。该研究发现神经调节素 B (NMB) 是诱发打喷嚏的关键信号分子，设计靶向 NMB 及其受体的药物，或是一种减少因打喷嚏导致呼吸道病毒传播的新途径。 图 1：来源站酷海洛 plus 2. STTT: 治疗炎症性肠病新疗法 炎症性肠病对于亚健康状态的人群而言是一种慢性复发性疾病。2021 年 6 月 16 日，南京大学华子春教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表研究论文 Phosphatidylserine externalized on the colonic capillaries as a novel pharmacological

1665 年，英国科学家罗伯特・胡克发表了他的著作《显微学》，开启了人类通往微观世界的大门。在这本著作中，胡克用显微镜进行了大量的观察，并将他所观察到的那些生命最基础的结构命名为「细胞」（Cell）。在之后的三个世纪中，人们对胡克所发现的新世界愈发好奇，也在光学显微镜的基础上设计了各种各样更加先进的显微镜。这些先进的显微镜先后于 1953 年，1986 年，2014 年与 2017 年获得了四次诺贝尔物理学或化学奖。 于 2017 年获奖的冷冻电镜，也成为了现在结构生物学研究中最重要的研究工具之一。 更加令人欣喜的是，我们的显微技术还在高速发展着。 近日 Nature 连续推出了两种划时代的显微技术，量子显微镜技术也再获突破！为此，丁香学术对最新的显微技术进行了盘点，供君赏析～ 定位原子力显微镜（LAFM） 图片来源：Nature 2021 年 6 月 16 日，来自美国纽约威尔康奈尔医学院的 Simon Scheuring 教授带领团队在 Nature 上报道了他们所开发的一种新型显微技术，文章的标题就正是该显微技术的名称：Localization atomic force micr

在过去的 20 年中癌症治疗发生了显著的变化，靶向治疗通过直接靶向癌症相关通路，提供了具有更高特异性的癌症治疗，其中包括单克隆抗体，细胞因子和小分子抑制剂等生物制剂。但是典型的系统给药，可能损害健康的组织或器官。 为了克服这些缺点，于是需要能限制全身药物暴露，增强肿瘤穿透和滞留的新药物传递系统。因此，基因和细胞治疗（CAR-T 或造血干细胞治疗）迅速成为新的具有巨大潜力的癌症治疗策略，它们可以通过直接赋予患者细胞或组织抗癌特性从而克服传统药物的许多限制。但是病人衍生的细胞扩增需要高额费用与后勤保障，使其无法成为标准治疗方法。 那么是否能够在肿瘤内产生生物制剂，随后扩散并在局部发挥作用呢？ 2021 年 5 月 17 日，苏黎世大学 Andreas Plückthun 团队在 PNAS 上发表题为 The SHREAD gene therapy platform for paracrine delivery improves tumor localization and intratumoral effects of a clinical antibody 的研究论文。 图片

导读 「我从哪里来？我是谁？我要到哪里去？」这是悬挂在人类头顶的值得所有人思考一生的永恒问题。人类的起源与归宿，既藏着族群生命本质的奥秘，也隐喻着个体的自我意识与选择。 在整个地球近 46 亿年的历史中，在整个时间和空间的维度上，人类的登场和进化仅仅是一件非常微小的事件。但人究竟何以为人？在整个人类的进化史上，在不同生物共存的时间里，那些已经灭绝了的古人类和早期现代人之间存在着怎样的关系？现代人又是如何一步步演化而来？再具体一些，中国人、亚洲人在整个人类进程中，又发生了怎样的事件？发挥着怎样的角色？多年以来，这些问题始终困扰着人们，直到有科学家能够利用远古人类的 DNA 信息去解析当时人群的遗传关系，并以此揭示人类演化过程中的细节，使许多谜团得以解答。 2021 年 6 月 24 日，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员付巧妹、 Melinda A. Yang 课题组联合国云南省文物考古研究所吉学平研究员及国内外多个团队在国际顶尖期刊 Cell 在线发表了题为 Human population history at the crossroads of East and Southe

实验之余看看文献，也是令人舒心。本周学术君继续带领大家遨游学术之海，探寻科学的奥秘。 1. Nature：揭示癌症发生全新机制 癌症与遗传变异有关。 2021 年 6 月 23 日，美国北卡罗来纳大学 Gang Greg Wang 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development。研究发现在部分白血病细胞中，NUP98 和 HOXA9 基因异常融合，融合产物 NUP98-HOXA9 具有转录因子的活性，能够促进癌症发生。图 1：来源 Nature 2. Nature：揭示肥胖与脱发的关系 肥胖和脱发困扰着社畜，两者是否存在联系呢？ 2021 年 6 月 23 日，日本东京医科与齿科大学 Emi K. Nishimura 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms。该研究发现肥胖导致代谢紊乱，

导读 当前，肥胖和 2 型糖尿病已然成为全球公共健康问题，然而，关于两者的病因研究主要涉及遗传、环境和行为因素等，但目前仍然没有定论。其中，由于慢性热量过剩是肥胖和 2 型糖尿病发展的主要驱动因素之一，因此大多数研究主要关注膳食常量营养素，如脂肪和碳水化合物的类型或组成。然而，我们对微量营养素在其中的作用却了解甚少，特别是关于脂肪细胞内微量元素的正常稳态。 2021 年 6 月 24 日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在 Cell Metabolism 发表了题为 Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity 的论文， 该研究发现微量元素铁在脂肪细胞的发育、维持以及其在机体系统生理学中起着关键作用，通过限制脂肪细胞的铁元素能够显著降低脂肪含量，并更好地改善了机体代谢，勾画了脂肪细胞和消化道之间的「器官间通信轴」。图片来源：Cell Metabolism 背景介绍 铁

T 细胞向肿瘤迁移和浸润对于抗肿瘤免疫反应有着关键作用，然而许多肿瘤（例如乳腺癌）中浸润的淋巴细胞很少，导致这类癌症对免疫治疗不敏感 。哪些因素影响着 T 细胞向肿瘤迁移的能力目前尚不清楚。因此，寻找促进 T 细胞向肿瘤迁移的策略，使「冷肿瘤」转变为「热肿瘤」，对于增强肿瘤免疫治疗效果具有重要意义。2021 年 6 月 17 日，中山大学中山医学院宋尔卫院士、苏士成教授团队在 Nature Immunology 上在线发表了题为 Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer 的研究成果 。该研究发现 G 蛋白信号调节因子 RGS1 可抑制 T 细胞向肿瘤迁移，从而在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，靶向 RGS1 可能为肿瘤免疫治疗提供一种新策略。图片来源：Nature Immunology研究内容T 细胞向肿瘤迁移受什么调控？作者发现在肿瘤微环境中，CD4+ 1 型辅助 T 细胞（Th1）和 CD8+ 细胞毒

人类基因组大约有 3 G，如果将如此多的 DNA 线性排列，其长度可达 2 米，而细胞直径是微米级别，因此 DNA 在细胞核内是处于高度折叠的状态。结构决定功能，细胞核内的空间结构势必会对生命体复杂的功能起到重要的影响。随着基因组学研究的进步，人们对染色质空间结构的研究不断深入。然而，在整个染色体规模上，控制细胞核结构的机制仍是未知的。2021 年 5 月 28 日，荷兰癌症研究所 Benjamin D. Rowland 团队和美国贝勒医学院 Erez Lieberman Aiden 团队在 Science 上合作发表题为 3D genomics across the tree of life reveals condensin II as a determinant of architecture type 的研究论文，揭示了一种新的细胞核分类系统，并发现了两种细胞核类型之间相互转换的机制。图片来源：Science研究内容为了探究基因组折叠的原理，研究人员对 24 个物种（代表脊索动物的所有亚门，所有现存的 7 个脊椎动物纲，9 个主要动物门中的 7 个，以及植物和真菌）进行了原位

二月不减肥，七月徒伤悲。本周学术君将为大家展示肥胖背后的机制，让各位仙男仙女们帅气美貌！1. Nature Biotechnology：全球首个体内降解心脏起搏器诞生2021 年 6 月 28 号，美国西北大学和乔治·华盛顿大学 John A. Rogers 团队在 Nature Biotechnology 发表论文 Fully implantable and bioresorbable cardiac pacemakers without leads or batteries。研究开发了一种完全无线、无电池操控，外加 5-7 周内无害降解的心脏起搏器，即采用无线能量传输技术，以天线接收体外射频传输的能量，无需拔除，对周围正常心肌组织的影响可以忽略不计。图 1：来源 Nature Biotechnology2. Nature Neuroscience：发现导致强迫症的罕见基因突变2021 年 6 月 28 日，哥伦比亚大学、约翰·霍普金斯大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、哈佛医学院等单位的研究人员在 Nature Neuroscience 发表论文 Exome sequencing in

研究背景在信息高速传播的当今时代，大脑无时无刻不面临海量信息冲击，这种情况下，人类和动物的大脑如何维持神经网络稳定呢？近日，美国贝勒医学院的李诺博士与斯坦福大学的 Shaul Druckmann 博士作为共同通讯作者，合作在 Cell 杂志发表了名为 Modularity and robustness of frontal cortical networks 的文章，通过建立动物短期记忆研究系统，揭示了大脑维持鲁棒性的神经机制。图片来源：Cell什么是鲁棒性（robustness）？鲁棒性用于衡量网络可承受扰动影响的程度。对大脑神经网络来说，鲁棒性用于衡量大脑在受到多种信息影响或损伤时，大脑 1 个或 2 个区域之间的联系情况。人或者动物具备的「短期记忆」功能就是大脑鲁棒性的体现。研究思路稳定的神经活性是构建认知功能的基础，因此研究团队首先对小鼠实行不同的触觉刺激（刺激不同胡须位置）并通过让小鼠定向地舔左/右方向延迟获得奖励（水），从而让小鼠必须通过短期记忆才能够成功获取奖励。图片来源：Cell随后，研究团队对执行短期记忆实验小鼠的两侧额叶皮质进行神经电活性记录，并通过光遗传学抑制该部

抑郁症已成为困扰现代人的一大疾病，最近科学家发现某药物有奇效。1. Neuron：单剂裸盖菇素有助于长久抵御抑郁症全球约有 3.5 亿人深受抑郁症困扰，目前市面上疗效稳定、副作用小的药物不多。2021 年 7 月 6 日，美国耶鲁大学医学院 Alex C.Kwan 团队在 Neuron 杂志发表论文 Psilocybin induces rapid and persistent growth of dendritic spines in frontal cortex in vivo。该研究以小鼠作为研究模型，发现对其注射单剂裸盖菇素就能立即且持久地引起小鼠内侧额叶皮层中树突棘的形成，增加并增强了神经元的连接，与最常用的抗抑郁药物选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）拥有同样疗效！愿人类早日攻克抑郁症！图 1：来源站酷海洛Plus2. Nature: 结构生物学解析齐考诺肽止痛的秘密2021 年 7 月 7 日，美国普林斯顿大学教授颜宁团队在 Nature 杂志发表论文 Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkill

背景介绍当前，尽管联合抗逆转录病毒疗法（combined antiretroviral therapy，cART）在治疗艾滋病毒感染方面取得了巨大进展，但经治疗感染者的非艾滋病发病率和死亡率仍然高于未受感染的人，这提示了某些感染者免疫系统的重建可能是不完全的。前期研究也表明，CD4 T 细胞重建不良提示着较差的长期临床预后。虽然说炎症和 CD4 T 细胞重建明显相关，比如说，从长远来看，炎症和 CD4 T 细胞重建之间的关系显然是负的，但炎症仍然被认为是临床预后的独立预测因素。HIV 感染者中，微生物易位是引起炎症的原因之一。此外，与未受感染的人相比，接受 cART 治疗的艾滋病毒感染者的肠道菌群的组成也发生变化，也有一些研究报告了微生物生态失调与 HIV 疾病进展之间的关系。所以说，在黏膜屏障上对微生物的控制对于减轻不同细菌种类的易位及其对全身炎症的影响至关重要，同时，对宿主微生物群和代谢因子的综合评估也对理解 cART 启动后炎症在重建免疫系统中的作用有重要指导意义。2021 年 7 月 7 日，美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所等单位的科学家在国际顶级杂志 Cell 在线发

导读肥胖，已经成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题，肥胖者容易出现包括 2 型糖尿病（T2D）、心脏病和中风在内的一系列代谢相关的疾病，其中，脂肪组织的慢性、低度炎症，是肥胖相关代谢紊乱的主要驱动因素。瘦人的内脏脂肪组织（Visceral Adipose Tissue, VAT）富含各类免疫细胞，如抗炎巨噬细胞，2 型先天性淋巴样细胞和调节性 T 细胞（Treg），这些细胞可以抑制炎症，以维持组织稳态。但是在肥胖状态下，这种抗炎状态就会被扰乱，导致某些促炎免疫细胞的积累。然而，肥胖是如何使免疫系统的抗炎部分无法适当控制炎症和维持脂肪组织稳态的呢？2021 年 7 月 12 日，哈佛医学院免疫学系等单位的科学家们在 Cell Metabolism 在线发表了题为 Interferon-a-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity 的文章。该研究借助小鼠模型，探索了肥胖过程中，Treg 细胞的动态变化，并在分子层面揭示了驱

背景介绍此前已有多项研究充分揭示了肠道微生物对人类健康的重要性，而影响微生物群落组成和功能的因素仍有待了解。饮食被认为是驱动微生物群组成和功能变化的重要因素之一，其与人类微生物群之间的联系已通过多种方式得到证明。例如，长期特定饮食模式与微生物群多样性、分类学组成和微生物组基因特征之间存在深刻联系；前瞻性饮食干预研究中的短期饮食变化也被证明会迅速改变人类肠道微生物群。肠道微生物群与人类生物学特征相关的交叉研究表明，调节肠道微生物可能有助于提升人类整体的健康水平。然而，目前仍存在的一个关键问题：是否存在一种广泛且通用的饮食建议，可以通过调节微生物群-宿主相互作用来改善人群的健康。长期研究已经表明，饮食具有调节肠道微生物群，进而影响免疫系统的作用。最近发表于 Cell 杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学医学院，人类微生物组研究中心的 Justin L. Sonnenburg 教授团队探究了两种针对微生物群的饮食干预措施：即「植物性纤维饮食」和「发酵食品饮食」，如何影响健康成年人的肠道微生物群以及免疫系统反应。图片来源：Cell在这项为期 17 周的随机、前瞻性研究中，作者结合微生物组和人体多

癌症令无数个幸福家庭顷刻坍塌，近日科学家新发现恶魔般的它竟是元凶！它究竟是什么？本周学术君继续为大家带来前沿科学进展！1. Nature Chemical Biology：揭示寨卡病毒利用结状 RNA 对抗细胞防御的机制寨卡病毒属于黄病毒科，亦是婴儿小头症的元凶。Exoribonuclease-resistant RNA，简称 xrRNA，普遍存在于黄病毒（Flavivirus）的 3' 端非编码区内。2021 年 7 月 12 日，加拿大阿尔伯塔大学的 Michael T. Woodside 课题组在 Nature Chemical Biology 杂志上发表研究论文 Mechanical strength of RNA knot in Zika virus protects against cellular defenses。发现寨卡病毒 xrRNA 的机械强度是决定其 Xrn1 抗性水平的关键要素，并首次揭开了结状 RNA 折叠过程中经历的一系列中间体形态。图 1：来源 Nature Chemical Biology2. Nature Cell Biology：发现新型 RNA