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当前，多种细胞疗法已应用于临床，另外还有更多的细胞疗法在进行着临床试验，但是，不同的细胞疗法也产生了不同的临床结果。比如说，造血干细胞、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）的治疗已经成功挽救数以万计的患者，但仍有相当大比例的细胞治疗方案仅有微弱的临床效果，特别是间充质干细胞 (MSCs)，其在过去 20 年里一直是一个高度关注的课题。据不完全统计，MSCs 治疗在一系列疾病中有超过 700 个临床试验报告。总的来说，间充质干细胞具有积极的安全性，但大多数间充质干细胞移植治疗的有效性仍未实现。围绕细胞治疗的混合临床结果和误解很大程度上归因于对移植细胞的命运及其如何发挥治疗效果的不充分理解。 细胞治疗与吞噬作用 传统观点认为，干细胞治疗疾病是基于干细胞分化成新细胞或产生有益的分子分泌物来修复病变组织实现的。加利福尼亚大学的 Zachary W.Wagoner (细胞与分子生物学教授) 和 Weian Zhao (药理学教授) 深耕细胞治疗领域多年，根据最新报道显示，他们发现了间充质干细胞移植治疗疾病的新机制，并提出了与传统观点截然相反的观点：干细胞在移植后会迅速死亡，并被包括吞噬细胞在内的

结直肠癌 (CRC) 是胃肠道中常见的恶性肿瘤，其形成也是一个逐步发展的过程。前期研究数据表明，大多数结直肠癌起始于异常的腺窝，后逐渐演变成息肉，最终发展为结肠直肠癌，整个过程可长达 5 - 15 年。在内在分子机制层面，大多数结直肠癌是通过 WNT 通路的永久激活而启动的，而这种激活通常是发生在肠道干细胞中肿瘤抑制基因 APC 的突变之后。 APC 的突变可诱导肠内细胞增殖增加，防止细胞死亡并阻断分化，所有这些特征均可能有助于提高 APC 突变细胞的相对适应度，APC 突变的肠道干细胞及其后代显著增加并填充隐窝，最终在那里启动肿瘤的形成。考虑到直接靶向 WNT 信号通路的固有困难，截至目前，并没有对结直肠癌非常有效的治疗策略。 2021 年 6 月 3 日，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等单位的研究团队在国际顶尖期刊 Nature 发表了题为 Apc-mutantcells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation 的研究性文章， 该团队通过结合体外类器官培养和体内克隆动力学的详细分析，系统深入地研究了 Apc 突

夏日炎炎，在舒服的空调房里看文献，也是一件惬意的事。 本周学术君继续和大家遨游学术之海。1. Cell：从高致死型出血热患者体内分离出人源保护性中和抗体克里米亚 - 刚果出血热病毒 (CCHFV) 能够引起严重出血热。 年 6 月 1 日，美国爱因斯坦医学院的 KartikChandran 教授等研究团队在 Cell 杂志发表研究论文 Protectiveneutralizing antibodies from human survivors of Crimean-Congo hemorrhagic fever。该研究在四名 CCHFV 感染幸存者体内发现 361 株人源单克隆抗体，将其中的高效抗体改造为双特异性抗体， 获得了一株有效降低感染小鼠致死率的抗体。 图 1：来源站酷海洛 Plus 2. Nature: 基因治疗将突变蛋白变成健康蛋白 镰刀型细胞贫血病造成患者体内不能产生正常血红蛋白。 2021 年 6 月 2 日，哈佛大学刘如谦教授团队在 Nature 上发表研究论文 Base editing of haematopoietic

2018 年，南方科技大学贺建奎团队使用 CRISPR 基因编辑技术进行人体基因编辑，露露和娜娜两名婴儿因此降生。 这次冒进的实验，很快在全世界掀起轩然大波，引发了人类对基因编辑技术应用的深思。 贺建奎事件之所以造成如此大的轰动，不仅是因为他逾越了医学伦理的边界，更是因为他让两名婴儿暴露在了基因编辑技术最大的风险之下，那就是「脱靶效应」。 尽管学术界已经对 CRISPR 技术的安全性做了大量改进与研究，我们依旧无法摆脱基因编辑脱靶所带来的严重后果。一次错误的编辑，足以给人体带来不可挽回的严重伤害。 近年来，人类基因编辑的「工具包」不断被丰富，除了不同版本的 CRISPR 之外，以哈佛大学刘如谦教授为首的团队，开发出了更加精准的单碱基编辑「神器」，为基因编辑带了更多的可能。 但新的工具也带来了新的问题，那就是它们足够安全吗？ 图片来源：Nature Method 2021 年 6 月 8 号，北京大学合成与功能生物分子中心伊成器带领团队，在 Nature 子刊 Nature Method 上刊登了题为 Detect-seq reveals out-of-protospacer editi

现代社会中，随着工作生活压力增大，许多人发现自己头发变得越来越稀疏，发际线不断后移。调查显示，有数亿男性，女性甚至儿童都有脱发的经历，脱发已经成为困扰当代年轻人的一个严重问题。 毛囊其实是一个微型器官，其主要功能就是生发。毛囊干细胞的不对称分裂模式，即经过分裂和分化形成毛发和另一个毛囊干细胞，保证补充掉落头发的同时也保证了延续性。而基板（placode）是包括毛囊在内的大多数外胚层附属物形成的基础。毛发基板向皮肤延伸，并发展成具有纵向排列间隔的圆柱形结构。 然而，关于未成熟基板细胞如何发展成为成熟毛囊结构，以及干细胞如何在细胞和转录水平上调控尚不清楚。并且研究上皮细胞谱系发育起源的最主要的障碍是缺乏特异性标记物，无法对每一个细胞谱系进行前瞻性识别和追踪。 2021 年 6 月 9 日，日本 RIKEN 生物系统动力学研究中心 Hironobu Fujiwara 团队在 Nature 上发表题为 Tracing the origin of hair follicle stem cells 的研究论文。图片来源：Nature研究内容 干细胞来源于基板外环为了在不依赖分子标记的情况下，研究毛

端午佳节到，实验之余阅读文献也是一件惬意的事，本周学术君继续带大家遨游学术之海。 1. Molecular Psychiatry：晚睡晚起更易抑郁 生物钟对人类健康十分重要。 2012 年 6 月 8 日，英国埃克塞特 Jessica Tyrrell 教授团队在 Molecular Psychiatry 杂志上发表研究论文 Using Mendelian Randomisation methods to understand whether diurnal preference is causally related to mental health。研究结果表明睡眠模式与自然生物钟迥异的人更容易患抑郁症且幸福感较低。换言之，晚睡的人患抑郁症的风险较高，自身幸福感较差。 图 1：来源站酷海洛 Plus2. Nature Reviews Drug Discovery: 吃药或可代替运动 久坐等于慢性自杀。 2021 年 6 月 8 日，墨尔本大学 Anthony J. Hannan 教授团队在 Nature Reviews Drug Discovery 上发表论文 Exercise mi

图一从 1986 年 FDA 批准第一批单克隆抗体起已有 35 年的历史，抗体类药物每年占 FDA 新药批准的近五分之一。在这段时间里，抗体工程发生了巨大的变化。目前的抗体药物因具有高特异性，低不良反应的特点已成为近年来开发的主要一类新药。在过去的 5 年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物。预估 2021 年全球十大畅销的药物中，就会有 5 个抗体类药物（如图二）。因此，随着抗体类药物被批准用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病，治疗性抗体药物的市场必会呈现爆炸式增长的态势。 图二 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)单克隆抗体 (mAbs) 由 B 细胞产生，特异性靶向抗原。该产品能够得以大量生产制备归功于 Köhler 和 Milstein 于 1975 年发明的杂交瘤技术，该技术极大地提高了基础研究和临床应用的潜力，利用该技术，Schlossman 和他的合作者鉴定出一种针对特殊 T 细胞抗原的单克隆抗体 - OKT3，它针对的抗原便是 CD3。1981 年，他们在临床测试 OKT3 作为预防移植排斥的免疫抑制剂。198

喷嚏，是人类呼吸道抵抗外界刺激与病原体的一种基础反射。 呼吸道感染患者持续性的喷嚏，有时也会给病人带来一定程度的困扰，造成生活质量与生产力的下降。更糟糕的是，感染者的喷嚏中往往也会携带大量的病原，其产生的气溶胶可以帮助疾病的传播。 因此，了解喷嚏背后的原理，对降低喷嚏所带来的危害至关重要。 图片来源：Cell 2021 年 6 月 15 日，来自华盛顿大学医学院瘙痒和感觉疾病研究中心的刘琴教授，带领团队在顶级期刊 Cell 上刊登了题为 Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem 的论文 [1]， 揭示了脑干与鼻子之间的肽能通路是如何调节喷嚏反射的。 研究内容: 在人体中，喷嚏的表现形式是标志性的「阿嚏」，以及气体爆发式的喷出。为了研究喷嚏，此前的学者往往使用猫作为实验模型。遗憾的是，这种模型无法成功模拟真正喷嚏产生时的胸腔变化。为了更贴近人类的喷嚏反射，研究团队试图使用雾化辣椒素与组织胺，在小鼠中诱导与人类相似的喷嚏反射。图片来源：Cell 全身体积描记结果显示，在吸入辣椒素或

导读 随着生活节奏的加快，人们的压力也是日益增大，随之而来的就是抑郁症的患病率逐年增加，同时我们也会经常看到很多公众人物深受抑郁症的折磨，也经常会听说很多受抑郁症困扰的人群，更有甚者会因为抑郁症而丧失性命。由此可见，研发治疗抑郁症的有效药物显得尤为重要。 2021 年 6 月 9 日，来自芝加哥大学、华盛顿大学医学院等单位的研究团队在 Science Translational Medicine 发表了题为 A phase 2 trial of inhaled nitrous oxide for treatment-resistant major depression 的研究性文章，报道了一氧化二氮（又称「 笑气」）在重度抑郁症治疗层面的疗效，他们的研究结果显示， 25% 和 50% 浓度的笑气在改善难治性重度抑郁症方面均有显著疗效，但低浓度的不良反应率明显较低。 图片来源：STM 研究背景 难治性重度抑郁症 (TRMD) 是重度抑郁症 (MDD) 的一种严重形式，TRMD 患者对多种标准抗抑郁药物治疗均无反应。据估计，重度抑郁症的终生患病率约为 10% ~ 20%，其中至少有三分之一

随着人们饮食和生活习惯的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已逐渐成为世界范围内最常见的慢性肝病 (1)。如果没有得到有效的治疗，NAFLD 可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这可能进一步导致一系列代谢紊乱甚至肝癌的发生 (2)。尽管医疗需求迫切，但目前几乎没有药物获批用于 NASH 的治疗 (3)。因此，进一步探索 NASH 进展的分子机制，以确定潜在的治疗靶点显得至关重要。2021 年 6 月 18 日，来自第四军医大学西京医院的王琳、窦科峰教授团队在 Cell Metabolism 上在线发表了题为 Tripartite motif 16 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by promoting the degradation of phospho-TAK1 的研究成果 (4)。该研究发现 E3 泛素连接酶 TRIM16 通过促进 p-TAK1 的泛素化依赖性降解，改善 NASH 进展过程中的脂质积累和炎症。 图片来源：Cell Metabolism研究内容肝细胞的脂肪毒性诱导 TRIM16 的表达脂肪毒性是脂质过度积累

盛夏难耐，实验间隙读几篇文献放松下心情。 本周学术君继续带领大家遨游学术之海。 1. Cell: 人打喷嚏的原因 目前，人们对打喷嚏的原因知之甚少。 2021 年 6 月 15 日，华盛顿大学的刘琴教授团队在 Cell 杂志上发表研究论文 Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem。该研究发现神经调节素 B (NMB) 是诱发打喷嚏的关键信号分子，设计靶向 NMB 及其受体的药物，或是一种减少因打喷嚏导致呼吸道病毒传播的新途径。 图 1：来源站酷海洛 plus 2. STTT: 治疗炎症性肠病新疗法 炎症性肠病对于亚健康状态的人群而言是一种慢性复发性疾病。2021 年 6 月 16 日，南京大学华子春教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表研究论文 Phosphatidylserine externalized on the colonic capillaries as a novel pharmacological

1665 年，英国科学家罗伯特・胡克发表了他的著作《显微学》，开启了人类通往微观世界的大门。在这本著作中，胡克用显微镜进行了大量的观察，并将他所观察到的那些生命最基础的结构命名为「细胞」（Cell）。在之后的三个世纪中，人们对胡克所发现的新世界愈发好奇，也在光学显微镜的基础上设计了各种各样更加先进的显微镜。这些先进的显微镜先后于 1953 年，1986 年，2014 年与 2017 年获得了四次诺贝尔物理学或化学奖。 于 2017 年获奖的冷冻电镜，也成为了现在结构生物学研究中最重要的研究工具之一。 更加令人欣喜的是，我们的显微技术还在高速发展着。 近日 Nature 连续推出了两种划时代的显微技术，量子显微镜技术也再获突破！为此，丁香学术对最新的显微技术进行了盘点，供君赏析～ 定位原子力显微镜（LAFM） 图片来源：Nature 2021 年 6 月 16 日，来自美国纽约威尔康奈尔医学院的 Simon Scheuring 教授带领团队在 Nature 上报道了他们所开发的一种新型显微技术，文章的标题就正是该显微技术的名称：Localization atomic force micr

在过去的 20 年中癌症治疗发生了显著的变化，靶向治疗通过直接靶向癌症相关通路，提供了具有更高特异性的癌症治疗，其中包括单克隆抗体，细胞因子和小分子抑制剂等生物制剂。但是典型的系统给药，可能损害健康的组织或器官。 为了克服这些缺点，于是需要能限制全身药物暴露，增强肿瘤穿透和滞留的新药物传递系统。因此，基因和细胞治疗（CAR-T 或造血干细胞治疗）迅速成为新的具有巨大潜力的癌症治疗策略，它们可以通过直接赋予患者细胞或组织抗癌特性从而克服传统药物的许多限制。但是病人衍生的细胞扩增需要高额费用与后勤保障，使其无法成为标准治疗方法。 那么是否能够在肿瘤内产生生物制剂，随后扩散并在局部发挥作用呢？ 2021 年 5 月 17 日，苏黎世大学 Andreas Plückthun 团队在 PNAS 上发表题为 The SHREAD gene therapy platform for paracrine delivery improves tumor localization and intratumoral effects of a clinical antibody 的研究论文。 图片

导读 「我从哪里来？我是谁？我要到哪里去？」这是悬挂在人类头顶的值得所有人思考一生的永恒问题。人类的起源与归宿，既藏着族群生命本质的奥秘，也隐喻着个体的自我意识与选择。 在整个地球近 46 亿年的历史中，在整个时间和空间的维度上，人类的登场和进化仅仅是一件非常微小的事件。但人究竟何以为人？在整个人类的进化史上，在不同生物共存的时间里，那些已经灭绝了的古人类和早期现代人之间存在着怎样的关系？现代人又是如何一步步演化而来？再具体一些，中国人、亚洲人在整个人类进程中，又发生了怎样的事件？发挥着怎样的角色？多年以来，这些问题始终困扰着人们，直到有科学家能够利用远古人类的 DNA 信息去解析当时人群的遗传关系，并以此揭示人类演化过程中的细节，使许多谜团得以解答。 2021 年 6 月 24 日，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员付巧妹、 Melinda A. Yang 课题组联合国云南省文物考古研究所吉学平研究员及国内外多个团队在国际顶尖期刊 Cell 在线发表了题为 Human population history at the crossroads of East and Southe

实验之余看看文献，也是令人舒心。本周学术君继续带领大家遨游学术之海，探寻科学的奥秘。 1. Nature：揭示癌症发生全新机制 癌症与遗传变异有关。 2021 年 6 月 23 日，美国北卡罗来纳大学 Gang Greg Wang 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development。研究发现在部分白血病细胞中，NUP98 和 HOXA9 基因异常融合，融合产物 NUP98-HOXA9 具有转录因子的活性，能够促进癌症发生。图 1：来源 Nature 2. Nature：揭示肥胖与脱发的关系 肥胖和脱发困扰着社畜，两者是否存在联系呢？ 2021 年 6 月 23 日，日本东京医科与齿科大学 Emi K. Nishimura 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms。该研究发现肥胖导致代谢紊乱，

导读 当前，肥胖和 2 型糖尿病已然成为全球公共健康问题，然而，关于两者的病因研究主要涉及遗传、环境和行为因素等，但目前仍然没有定论。其中，由于慢性热量过剩是肥胖和 2 型糖尿病发展的主要驱动因素之一，因此大多数研究主要关注膳食常量营养素，如脂肪和碳水化合物的类型或组成。然而，我们对微量营养素在其中的作用却了解甚少，特别是关于脂肪细胞内微量元素的正常稳态。 2021 年 6 月 24 日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在 Cell Metabolism 发表了题为 Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity 的论文， 该研究发现微量元素铁在脂肪细胞的发育、维持以及其在机体系统生理学中起着关键作用，通过限制脂肪细胞的铁元素能够显著降低脂肪含量，并更好地改善了机体代谢，勾画了脂肪细胞和消化道之间的「器官间通信轴」。图片来源：Cell Metabolism 背景介绍 铁

T 细胞向肿瘤迁移和浸润对于抗肿瘤免疫反应有着关键作用，然而许多肿瘤（例如乳腺癌）中浸润的淋巴细胞很少，导致这类癌症对免疫治疗不敏感 。哪些因素影响着 T 细胞向肿瘤迁移的能力目前尚不清楚。因此，寻找促进 T 细胞向肿瘤迁移的策略，使「冷肿瘤」转变为「热肿瘤」，对于增强肿瘤免疫治疗效果具有重要意义。2021 年 6 月 17 日，中山大学中山医学院宋尔卫院士、苏士成教授团队在 Nature Immunology 上在线发表了题为 Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer 的研究成果 。该研究发现 G 蛋白信号调节因子 RGS1 可抑制 T 细胞向肿瘤迁移，从而在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，靶向 RGS1 可能为肿瘤免疫治疗提供一种新策略。图片来源：Nature Immunology研究内容T 细胞向肿瘤迁移受什么调控？作者发现在肿瘤微环境中，CD4+ 1 型辅助 T 细胞（Th1）和 CD8+ 细胞毒

人类基因组大约有 3 G，如果将如此多的 DNA 线性排列，其长度可达 2 米，而细胞直径是微米级别，因此 DNA 在细胞核内是处于高度折叠的状态。结构决定功能，细胞核内的空间结构势必会对生命体复杂的功能起到重要的影响。随着基因组学研究的进步，人们对染色质空间结构的研究不断深入。然而，在整个染色体规模上，控制细胞核结构的机制仍是未知的。2021 年 5 月 28 日，荷兰癌症研究所 Benjamin D. Rowland 团队和美国贝勒医学院 Erez Lieberman Aiden 团队在 Science 上合作发表题为 3D genomics across the tree of life reveals condensin II as a determinant of architecture type 的研究论文，揭示了一种新的细胞核分类系统，并发现了两种细胞核类型之间相互转换的机制。图片来源：Science研究内容为了探究基因组折叠的原理，研究人员对 24 个物种（代表脊索动物的所有亚门，所有现存的 7 个脊椎动物纲，9 个主要动物门中的 7 个，以及植物和真菌）进行了原位

二月不减肥，七月徒伤悲。本周学术君将为大家展示肥胖背后的机制，让各位仙男仙女们帅气美貌！1. Nature Biotechnology：全球首个体内降解心脏起搏器诞生2021 年 6 月 28 号，美国西北大学和乔治·华盛顿大学 John A. Rogers 团队在 Nature Biotechnology 发表论文 Fully implantable and bioresorbable cardiac pacemakers without leads or batteries。研究开发了一种完全无线、无电池操控，外加 5-7 周内无害降解的心脏起搏器，即采用无线能量传输技术，以天线接收体外射频传输的能量，无需拔除，对周围正常心肌组织的影响可以忽略不计。图 1：来源 Nature Biotechnology2. Nature Neuroscience：发现导致强迫症的罕见基因突变2021 年 6 月 28 日，哥伦比亚大学、约翰·霍普金斯大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、哈佛医学院等单位的研究人员在 Nature Neuroscience 发表论文 Exome sequencing in

研究背景在信息高速传播的当今时代，大脑无时无刻不面临海量信息冲击，这种情况下，人类和动物的大脑如何维持神经网络稳定呢？近日，美国贝勒医学院的李诺博士与斯坦福大学的 Shaul Druckmann 博士作为共同通讯作者，合作在 Cell 杂志发表了名为 Modularity and robustness of frontal cortical networks 的文章，通过建立动物短期记忆研究系统，揭示了大脑维持鲁棒性的神经机制。图片来源：Cell什么是鲁棒性（robustness）？鲁棒性用于衡量网络可承受扰动影响的程度。对大脑神经网络来说，鲁棒性用于衡量大脑在受到多种信息影响或损伤时，大脑 1 个或 2 个区域之间的联系情况。人或者动物具备的「短期记忆」功能就是大脑鲁棒性的体现。研究思路稳定的神经活性是构建认知功能的基础，因此研究团队首先对小鼠实行不同的触觉刺激（刺激不同胡须位置）并通过让小鼠定向地舔左/右方向延迟获得奖励（水），从而让小鼠必须通过短期记忆才能够成功获取奖励。图片来源：Cell随后，研究团队对执行短期记忆实验小鼠的两侧额叶皮质进行神经电活性记录，并通过光遗传学抑制该部