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能量限制（Caloric Restriction, CR）是指在充分保证生物体营养成分（如必需氨基酸、维生素和各种微量元素）的情况下限制生物体每天只摄入少量有限的能量，是目前在多种模式动物中验证过的最为有效的改善健康状况和延长寿命的方法之一，但背后具体生物学机制尚不明确。 CR 是人为限制动物的食物摄取量，传统的实施方法是：假设平时每天摄入 10g 食物，进行 30% 的能量限制，那么每天就只提供 7g。然而，这种方法对于果蝇和秀丽线虫等模式生物而言并不适用，因此在这些动物中使用了一种替代原始 CR 的限制方法——能量稀释（Calorie Dilution, CD）——在食物中添加水或者不能被动物分解吸收的物质如纤维素（肠道中不含纤维素酶因此能量无法被分解吸收）来稀释单位食物能量，进而造成一定的能量限制。然而，令人惊奇的是，当使用添加纤维素的食物在小鼠上进行能量限制实验时，受试动物的增寿现象消失了。 为此，John R. Speakman 教授研究组深入探究了这两种不同的「限制」方法对模式动物带来的不同影响。 研究人员分别用传统能量限制方法 CR 和纤维素稀释食物的方法 CD 对 C5

2020 年全球最新癌症数据指出，乳腺癌已超过肺癌，成为全球第一大癌症。三阴性乳腺癌 (TNBC) 因其表面雌激素受体、孕激素受体以及 HER2 均为阴性，故而对内分泌药物和 HER2 靶向药物不敏感。目前，手术和化疗是主要的治疗手段。同时，三阴性乳腺癌还具有侵袭性强、远程转移快和局部复发率高等特点，已经成为临床上最难以治疗的一种乳腺癌亚型。因此，深入探究三阴性乳腺癌的发生和发展过程，探寻新的治疗靶点和策略，提高三阴性乳腺癌患者生存率，改善生存质量，具有重要的临床应用价值和深远的社会意义。 表观遗传修饰已成为近年来肿瘤研究的前沿领域。目前，大量涉及表观遗传调控途径的小分子酶抑制剂或激活剂正被开发用于临床。然而，除了少数类型的实体瘤、T 细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤和难治性滤泡性淋巴瘤外，表观遗传学药物在晚期肿瘤中通常疗效不佳。越来越多的研究和临床数据表明，表观遗传药物和免疫治疗的联合疗法有望用于一系列实体癌患者。 2022 年 5 月 16 日，中科院基础医学与肿瘤研究所吴芩团队与加拿大多伦多大学合作在 Nature Chemical Biology 上在线发表了题为 PRMT inhibi

导读 大脑老化是痴呆和神经退行性疾病的根源，给家庭和社会带来巨大负担。前期对模式生物的系统性研究表明适当的外界干预能够逆转包括大脑在内的多种组织的生物学衰退。例如，年轻血浆的输注可使老年大脑恢复活力并恢复记忆功能。然而，大脑受到了脑屏障的保护，这在一定程度上可能会限制这些干预措施的获取，进而阻碍它们的功能效应。 脑脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）与脑细胞密切相关，它携带信号，指导发育过程中神经元祖细胞的增殖和特异性。然而，脑脊液蛋白组成会随着人类年龄的增长而变化，表现为炎症蛋白的增加和脑源性神经营养因子等生长因子的减少。不过，脑脊液中的这些变化是否与年龄相关的认知能力下降有关尚不清楚。 2022 年 5 月 11 日，来自斯坦福大学医学院神经学与神经科学系的科研团队在国际顶级期刊 Nature 发表了题为 Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 的研究性文章，他们发现将年轻的脑脊液直接注入衰老的大脑可以明显改善记忆功能，其中少突胶质细胞对这种恢复最敏感，他们还

1. NEJM：巴瑞替尼可显著改善秃头秃头令人苦恼，其特点是头皮、眉毛和睫毛快速脱落，且治疗效果有限。2022 年 5 月 5 日，耶鲁大学 Brett King 团队在新英格兰医学杂志 NEJM 发表研究论文 Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata。该研究进行了两项关于巴瑞替尼（baricitinib）治疗斑秃的 3 期随机试验，BRAVE-AA1 和 BRAVE-AA2，发现口服 baricitinib 在 36 周时的毛发再生方面优于安慰剂，但其安全性和疗效需要长时间的评估！图 1：来源 NEJM2. Nature Metabolism：1,5-脱水山梨醇可有效阻抑新冠感染重症糖尿病患者更易感新冠病毒，其机制不明。2022 年 5 月 9 日，清华大学医学院程功教授等多个团队联合在 Nature Metabolism 杂志发表研究论文 A glucose-like metabolite deficient in diabetes inhibit cellular entry ofSARS-CoV-2。该研究从人血

细胞协调生物合成和分解代谢途径的活动，以及成分的吸收和分泌，以维持适当的分子组成。在持续增殖的细胞中，这些过程是协调的，使得所有细胞成分在每个细胞周期中翻倍，而分化细胞可能会改变其组成，以匹配其功能。 麻省理工学院（MIT）的研究人员注意到，细胞在进入细胞分裂时，会损失大约 4% 的质量，这意味着细胞在分裂前可能会进行一些清理，将似乎不再需要的分子排出体外。这一发现以 Single-cell monitoring of dry mass and dry mass density reveals exocytosis of cellular dry contents in mitosis 为题发表在近日的 Elife 上。图 1 研究成果（图源：Elife） 研究内容 为了更好地了解有丝分裂细胞的生长和成分变化，研究人员开发了一种监测单细胞干质量（即总质量 - 水质量）、干体积（即总体积 - 水体积）和干质量密度（即干质量 / 干体积）的新方法。 测量细胞的干质量，通常使用定量相显微镜完成，但它不会揭示有关干质量的生物分子组成的信息，并且很难用于悬浮生长的细胞。而 MIT 团队开发的新方

肌腱是人体运动和力学传递的关键组织，胶原纤维占比 95%，成熟胶原原纤维具备独特的直径大小不一的特点（平均直径 150nm），而损伤后由纤维化、直径均一的疤痕细纤维替代（平均直径 50nm），无法再恢复到粗纤维，导致肌腱无法再生，而胚胎肌腱胶原也由细纤维构成，结构与疤痕纤维类似，但可以成熟变成粗纤维（图 1）。 肌腱损伤和由此产生的肌腱病占运动系统疾病的 30%，对人们生活质量，社会生产力和医疗支出方面造成巨大损失。目前肌腱纤维成熟变粗的关键肌腱细胞亚群与机制并未有相关研究。因此，明确肌腱的细胞亚群和胶原纤维纳米水平构建机制，可望发现关键靶点和实现肌腱的亚显微结构再生。 在此背景下，浙江大学陈晓课题组于 2022 年 4 月 26 日在 Cell Reports 杂志上发表了题为 A Cd9+/Cd271+ stem/progenitor population and the SHP2 pathway contribute to neonatal-to-adult switching that regulates tendon maturation 的研究论文，首次明确了肌腱纤维成熟

睡眠缺乏是全世界关注的公共健康问题。据世界卫生组织报道，全球约有 27% 人口存在睡眠障碍。大量研究证明睡眠不足与糖尿病、高血压、心血管疾病以及肥胖等全身疾病相关，严重影响人类身心健康。在中国，成年人失眠的发病率高达 38.2%。更令人震惊的是，有六成以上青少年存在睡眠不足。 4 月 28 日，厦门大学医学院眼科研究所、福建省眼科与视觉科学重点实验室刘祖国教授和李炜教授团队在 Cell 出版社旗下的 Stem Cell Reports 杂志在线发表其最新研究成果 Sleep Deprivation Induces Corneal Epithelial Progenitor Cell Over-Expansion through Disruption of Redox Homeostasis in the Tear Film，揭示睡眠不足对角膜上皮干细胞的危害。图片来源：Stem Cell Reports 人们都说「眼睛是心灵的窗户」，而角膜则是眼睛的窗户。角膜表面的复层上皮细胞不断更新，维持角膜的高度透明和表面光滑，并防止外界微生物的入侵。人类角膜上皮细胞增生的源泉就是处于角膜缘的角膜

在哺乳动物发育过程中，DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传修饰，在父母源基因组经历了不同模式的重编程。一些亲本间差异的表观遗传修饰能够逃脱早期胚胎发育过程的重编程，其中最典型的是印记控制区域（imprinting control regions, ICRs）。ICR 在胚胎发育过程中发挥重要作用，其表观遗传修饰的异常会导致胚胎发育的异常。目前在小鼠中仅发现 21 个 ICR，识别新的亲本表观遗传特异的功能性区域面临如下挑战：依赖于品系间单核苷酸多态性（SNP）识别亲本间表观遗传异质性的识别方法分辨率低且假阳性率高，并且难以预测特定基因组区域是否具有等位基因特异性的调控功能。 2022 年 4 月 28 日，同济大学生命科学与技术学院张勇教授与高绍荣教授课题组合作在 Nature Cell Biology 在线发表了题为 Allele-specific H3K9me3 and DNA methylation co-marked CpG-rich regions serve as potential imprinting control regions in pre-implantatio

摄入的食物如何控制我们的大脑和行为一直是人们非常感兴趣的问题。过去的研究表明，蛋白质可以抑制食欲，因此很多减肥人群通过适当增加饮食中蛋白质的摄入比例来帮助减肥，这也是近年来高蛋白饮食方式越来越受欢迎的原因之一。 蛋白质在肠道中被分解成氨基酸，根据人体是否可以通过自身合成或从其他氨基酸转化而来，可将氨基酸分为必需氨基酸与非必需氨基酸两类。尽管人们已经知道，必需氨基酸和非必需氨基酸都可以抑制食欲，但对于非必需氨基酸，其在生物体内的作用方式尚未得到证实。 近日，苏黎世联邦理工学院的研究人员首次在生物体中证明，非必需氨基酸（non-essential amino acids, NAAs）以抑制食欲和促进运动的方式影响大脑，研究成果以 Ingested non-essential amino acids recruit brain orexin cells to suppress eating in mice 为题发表在 Current Biology 上，他们的研究揭示了控制这种行为背后的神经机制。研究成果（图源：Current Biology） 为了实现对摄入时间和摄入内容物的精确控制，研究

电压门控钠（Nav）通道控制神经元和肌肉细胞的膜兴奋能力，1952 年，英国科学家霍奇金和赫胥黎发现了「钠离子通道」，钠离子通道在体内起着重要的作用，几乎所有的动物中的电信号启动都与钠离子通道有关，而电信号也是控制神经活动和肌肉收缩等一系列生理过程的基础。 在人体中，一共发现了九种电压门控钠离子通道亚型，在不同的器官和生理活动中发挥着不可忽视的作用，钠离子通道异常与神经、肌肉和心血管疾病密切相关，因此解析钠离子门控通道将为药物开发和机制研究提供重要参考。 在九种钠离子通道亚型中，Nav1.7，由 SCN9A 编码，主要在背根神经节神经元中表达，是一种很有希望的止痛药物靶点，在认知信号传导中发挥重要作用。Nav1.7 调节感觉神经元的兴奋性，并有助于几种感官模式的认知。SCN9A 的突变与原发性红热痛、与通道病相关的疼痛不敏感和阵发性极度疼痛障碍有关。 研究人员之前报道过人类 Nav1.7 的结构，在之前的研究中，一种疾病变体 Nav1.7（E406K）由于其增强了重组表达水平而被选择使用。将毒素混合后用于结构解析，最终获得了分辨率均为 3.2 Å 的低温 EM 结构 Nav1.7-P

常言道，天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。适当的压力，能给个人的成长带来好处，最近的一项研究表明，细胞承受「压力」时可能也是如此……随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断为阿尔茨海默症，该疾病给无数家庭带来沉重的经济和心理负担，然而目前并未有疗效良好的药物。阿尔茨海默病的病理特征是错误折叠蛋白质的堆积，淀粉样蛋白和 tau 蛋白会形成聚集体，对大脑神经细胞造成不可逆的损伤。2022 年 5 月 6 日，剑桥大学英国痴呆症研究所 Edward Avezov 博士领导的团队在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Stress-induced protein disaggregation in the endoplasmic reticulum catalysed by BiP。该研究揭示，当细胞被要求生产大量的蛋白质时，它们会感到「压力」，这种「压力」通过拆开聚集体使其正确地折叠，有助于防止阿尔茨海默症中常见的蛋白质缠结的堆积。若能寻找一种方法唤醒该机制，使细胞在压力状态下促使蛋白聚集体拆解并正确地折叠，则为攻克阿尔茨海

北京时间 5 月 7 日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院钟超课题组在 Science 子刊 Science Advances 上发表题为 Photocatalyst-mineralized biofilms as living bio-abiotic interfaces for single enzyme to whole-cell photocatalytic applications 的研究论文。 该研究利用工程改造的大肠杆菌生物被膜原位矿化作用，构建了一个全新的生物-半导体兼容界面，并基于此实现了从单酶到全细胞尺度上可循环光催化反应，为可持续半人工光合体系的构建提供了一种新的思路。钟超课题组副研究员王新宇和上海科技大学博士生张继聪为文章共同第一作者，钟超研究员为唯一通讯作者。文章截图 随着全球能源和环境问题的不断加剧，可再生清洁能源的开发，特别是太阳能的转化利用吸引了全球研究人员的关注。半人工光合作用是近年来诞生的新兴研究领域，结合生物体系的高产物选择性和半导材料的优异吸光性，能够实现太阳能驱动的燃料分子和化学品生产（例如利用光能驱动二氧

癌症治疗中，有一类方法通过造成广泛的 DNA 损伤，可以使癌细胞失活并死亡，这类方法被称为基因毒性疗法。其中，放射治疗是标准肿瘤治疗中应用最广泛的基因毒性疗法。 放射治疗中的能量辐射会引发 DNA 广泛损伤，通常以双链断裂（double-strand breaks, DSBs）、单链断裂（single-stranded breaks，SSBs）和 DNA 链间交联的形式出现。这些损伤可能对细胞造成不可修复的损伤，触发细胞死亡或细胞周期退出。 然而，在临床上，癌症放疗的耐药性仍然是癌症治疗中相当大的障碍，因为癌细胞部署了一系列机制，以减轻放疗造成的损伤，但我们对这些机制尚不完全了解。 2022 年 4 月 28 日，丹麦哥本哈根大学生物技术研究与创新中心的 Claus Storgaard Sørensen 实验室在 Science 杂志发表研究论文 Cancer cells use self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress，该研究为癌症放疗耐药性背后的机制提供了一种新的见解。

本周学术君继续带来 CNS 最新科研动态，助力大家勇攀科研高峰！1. STTT：孕酮对于新冠病毒感染具有重要作用体液代谢是否影响先天性抗病毒反应，其机制不明。2022 年 4 月 25 日，武汉大学舒红兵院士团队等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表了研究论文 Modulation of innate immune response to viruses including SARS-CoV-2 by progesterone。该研究发现感染新冠病毒的患者孕酮水平升高，孕酮作为一种潜在的感染和炎症性疾病的免疫调节剂，刺激 PGR 能够激活酪氨酸激酶 SRC，使得转录因子 IRF3 在 Y107 处磷酸化，从而导致其激活和诱导抗病毒基因！图 1：来源 STTT 2. Science：报道昆虫体内的欲望激活系统 小蜜蜂们辛勤地采蜜，为谁辛苦为谁甜？ 2022 年 4 月 29 日，福建农林大学苏松坤研究组与法国图卢兹大学 Martin Giurfa 研究组合作 Science 发表研究论文 Food wanting is mediat

1953 年，沃森（James Dewey Watson）和克里克（Francis Harry Compton Crick）揭示了 DNA 双螺旋结构，自此开启现代分子生物学波澜壮阔的历史。1968 年，阿尔伯（Werner Arber）、内森斯（Daniel Nathans）和史密斯（Hamilton Othanel Smith）发现了如同精准的手术刀、切割特定 DNA 片段的限制性核酸内切酶，从此拉开了 DNA 编辑技术的序幕。1985 年，穆斯利（Kary Mullis）发明聚合酶链式反应，即体外特异性地大量扩增核酸序列的 PCR 技术。上述三大了不起的发现均荣膺诺贝奖，随着科学技术车轮缓缓向前，基因编辑技术在此基础上应运而生！自 20 世纪 90 年代以来，一系列基因编辑工具，如锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应蛋白核酸酶（TALEN）、CRISPR 系统及单碱基编辑技术等基因编辑技术，被用以对基因组进行定点修饰。其中 CRISPR 系统及单碱基编辑技术更是在基因组编辑领域掀起了一场真正的革命！然而，这些基因编辑工具在面对线粒体 DNA 的编辑时，却显得有心无力。2020

绿树阴浓夏日长，周末已至，伴着微风让身心放松吧！ 本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Nature：发现抗癌能力更强的新型 T 细胞 每年全世界罹患癌症的人不计其数，肿瘤免疫疗法是目前常见的抗癌手段。 2022 年 4 月 20 日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心李明教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity。 该研究在小鼠乳癌模型（PyMT）发现一种缺乏 PD-1 却高表达自然杀伤细胞受体的类先天性杀伤型 T 细胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK），其通过增强 IL-15 信号传递能够有效地抑制肿瘤发生，揭示了一种免疫抗癌新机制！图 1：来源 Nature 2. Nature Cancer：揭示小细胞肺癌转移的表观遗传学机制 小细胞肺癌占癌症总数的 15-20%，其转移广泛且迅速，疗效不强。 2022 年 4 年 21 日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队在 Nat

相传彭祖长寿至八百岁，仍神采奕奕，容光焕发，丝毫不见老态；秦始皇为求长生不老，派出三千童男童女东渡蓬莱求取仙药；淮南王刘安不理世事，求仙问道，只为青春永驻。这些传说代表了从古至今人们渴望永生的愿望，随着时间流逝，现代科学证明端粒是调控生命时钟的背后大手。 端粒（Telomere）是真核生物染色体末端的 DNA 重复序列，可与若干个端粒结合蛋白共同构成特殊的保护结构，维持染色体结构的稳定性和细胞分裂周期的正常进行，其长度与细胞寿命呈正相关。如何延长端粒的长度，拉长生命战线，长久以来深深地吸引着科学家们的目光。 一、超过 40 万例样本，揭开步行速度与端粒长度的关系 2022 年 4 月 20 日，英国莱斯特大学 Paddy C. Dempsey 教授研究团队在 Nature 子刊——Communications Biology 上发表研究论文 Investigation of a UK biobank cohort reveals causal associations of self-reported walking pace with telomere length，解答了步行速度

近年来我国前列腺癌发病率和死亡率急剧攀升。在西方国家，约 15% 的前列腺癌会进展为恶性前列腺癌并威胁患者生命。在我国，由于疾病早期筛查尚未普及，每年前列腺癌死亡人数约为新发病例的 50%，远远高于西方国家。 雄激素推动了前列腺癌的发生发展。雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌治疗的第一道防线。ADT 耐受的前列腺癌被称为去势耐受性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）；目前临床主要利用药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）来治疗 CRPC。 阿比特龙通过抑制代谢酶 CYP17A 来减少肾上腺合成脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）；恩杂鲁胺通过与雄激素竞争性结合雄激素受体（androgen receptor，AR）来延缓前列腺癌进展。当这两个药物耐受后，患者几乎无药可用。 阿比特龙和恩杂鲁胺耐受后的前列腺癌异质性增加。一方面，雄激素非依赖性的神经内分泌型前列腺癌细胞（neuroendocrine pros

导读昼夜节律是由核心生物钟驱动的，体内几乎所有细胞都参与其中，这些节律对主要代谢和免疫通路的调节至关重要。不过，现代社会昼夜节律的破坏导致了代谢性疾病发病率的上升，比如肥胖增加和胰岛素敏感性受损。肠道微生物不仅影响宿主的消化、吸收和能量平衡，而且与宿主核心生物钟错综复杂地交织在一起。其中一种与宿主-微生物节律相关的特殊抗菌肽是再生胰岛衍生蛋白 3γ（Reg3γ）。Reg3γ 是由肠上皮细胞（IECs）在整个胃肠道（GI）合成，在远端小肠（SI）高度表达。Reg3γ 缺陷小鼠表现出结肠内黏膜相关微生物丰度的昼夜节律的破坏，但是 Reg3γ 的日常表达如何帮助维持正常的肠道微生物波动，以及对宿主代谢健康的影响仍未探索。2022 年 4 月 18 日，来自芝加哥大学等单位的研究团队在 Cell Host & Microbe 发表了题为 High-fat diet disrupts REG3γ and gut microbial rhythms promoting metabolic dysfunction 的研究性文章。该研究揭示了高脂肪饮食引起宿主 Reg3γ 表达失常，进而驱动关

人类可以活到 80 岁左右，但长颈鹿的寿命大约在 24 岁，而小鼠的寿命大约为 2～3 年。为什么不同的动物会有如此不同的寿命？这个问题一直困扰着科学家们。 另一个长期存在的问题是佩托悖论，由于癌症是从单细胞发展而来的，因此具有较大体型（体细胞数量更多）的物种理论上应该具有更高的癌症风险。然而，动物之间的癌症发病率与体型无关，具有大体型的动物物种被认为已经进化出预防癌症的优越机制，其中是否是通过减少其组织中遗传变化积累这一机制尚未得到检验。 近日，来自威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员在 Nature 上发表了一篇题为 Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals 的研究，为解决这一问题提供了新的线索。 该研究分析了从老鼠到长颈鹿的 16 种哺乳动物的基因组，证实了一个物种的寿命越长，突变发生的速度就越慢。尽管寿命和体型大小存在巨大差异，但不同的动物物种以相似数量的体细胞突变结束了它们的自然生命。这也为长期以来体细胞突变在衰老中发挥作用的理论提供了支持。图 1 研究成果（图