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本周学术君继续带来 CNS 的最新进展，助力大家勇攀高峰！ 1. 性质：揭示帕金森治疗的新靶点 中国帕金森病人数量飙升，目前已超过 300 万，且帕金森病疗效不佳。 2022 年 6 月 8 日，麻省理工学院冯国平教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 靶向丘脑回路挽救PD小鼠的运动和情绪缺陷。 该研究通过环路操控技术、光遗传、药理遗传等方法，首次发现了一个单一的大脑区域同时参与了帕金森病的运动以及情绪异常，使用其特异性的激动剂或者拮抗剂可以有效改善帕金森小鼠的运动功能 !图 1：来源 Nature 2. 性质：揭开导致发烧、没胃口症状背后的秘密 生病时会发热、畏寒、食欲不振和疲劳，其具体机制不明。 2022 年 6 月 9 日，哈佛大学 Catherine Dulac、庄小威教授及骆利群教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 该研究将模拟细菌或病毒感染的促炎剂脂多糖（LPS）或聚肌苷酸注射到小鼠体内，引起发烧症状，发现 VMPO 神经元是一个控制中枢，它整合免疫信号来协调多种疾病症状以应对感染，同时可控制机体疾病期间的体温和食欲！图 2：来源 Nature 3. 细胞代谢：

与传统的 primed 多能干细胞相比，人 naïve 多能干细胞捕获了体内胚胎植入前的发育特征，具有更高的可塑性和更好的分化潜能，为早期胚胎发育研究及临床应用提供了独特的模型和资源。目前获得人 naïve 多能干细胞主要有三种途径：通过植入前胚胎直接建立;将体细胞直接诱导重编程获得或者利用传统的 primed 态多能干细胞诱导转化形成。基于诱导条件的不断完善和优化，科学家实现了对 naïve 态多能干细胞分子特征的系统评估。然而对于 naïve 态建立过程中发生的关键分子生物学事件了解较有限。最近的一项研究首次描绘了人体细胞至 naïve 多能态过程中的分子重编程轨迹【1】，对于细胞从 primed 态多能性诱导成 naïve 态多能性过程中 （primed-to-naïve） 的细胞亚群变化及关键分子事件仍不清楚。2022 年 6 月 7 日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣/王译萱团队在 Nature Communications 上发表了题为 人类启动到幼稚过渡的细胞命运路线图揭示了植入前细胞谱系特征的研究论文， 首次描绘了人 primed-to-naïve 转变中的细胞命运图

人们在模式生物的帮助下，通过遗传学或药理学手段发现了一系列重要的长寿相关基因和通路，然而这对于自然界中具有显著寿命差异的各种哺乳动物来说仅仅是冰山一角。近日，美国罗彻斯特大学的科研人员对自然界中 26 个不同寿命的物种进行比较转录组学分析，确定了在长寿动物物种中进化的节律相关的转录组学特征及相应的调控网络，为衰老干预提供了目标。 鉴于上述研究，中国科学院动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员对该项研究工作的重要意义进行总结评述，以 长寿秘密： 多能超级大国 为题发表于 Cell Metabolism。衰老是许多慢性疾病发展的主要风险因素，解析长寿相关的分子通路可以为衰老相关疾病的干预性治疗提供新渠道。然而，在酵母、线虫、果蝇和小鼠等寿命较短的模式生物中进行了许多长寿相关的研究，延长模式生物寿命的分子机制拓展到延长人类寿命时则表现得相当有限。此外，自然界中不同哺乳动物的最大寿命（Maximum lifespan， MLS）物种间差异可以达到 100 倍之巨，但是在模式生物的研究中，迄今为止没有任何一种干预措施能够将其寿命延长到 100 倍之久。 美国罗彻斯特大学团队在 26 个物种（MLS

众所周知，科研人的每一步都是在刀尖上舞蹈，任何一个成功的 protocol 背后，或许都有无数个「爆肝」的夜晚和经验累积，尤其是针对植物单细胞领域，大家都还在「摸着石头过河」的阶段，大多数研究是先获取原生质体后再行捕获单细胞进而测序，但原生质体的制备过程较为复杂，制备方法的专一性较强，在不同物种间难以直接迁移制备过程，甚至可能存在「彼之蜜糖，汝之砒霜」的效果。因此这段时间，小编广罗各大科学网站，挖到几篇基于细胞核制备的植物单 ...

导读 压力会对人的精神和身体造成负面影响。此前已有诸多研究证明，压力与患多种自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、克罗恩病等）的风险增加有关，还会增加罹患心血管疾病的风险。 心理压力是已知的调节免疫功能的因素，但是大脑中的压力应激网络与外周血白细胞之间是否存在联系以及存在怎样的联系仍然知之甚少。在机体内，免疫系统和神经系统并不是两个独立的系统，它们之间存在密切的对话和沟通，但是大脑与免疫细胞动力学之间的调控网络仍然是未知的。 2022 年 5 月 30 日，西奈山伊坎医学院联合麻省总医院等单位的科学家们在国际顶尖期刊 Nature 在线发表了题为 Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress 的研究长文，这项研究首次表明，在急性压力下，来自下丘脑室旁核区域的神经元立即触发并诱导免疫细胞从淋巴结大规模迁移到血液和骨髓，并会削弱机体对新冠病毒或流感病毒的免疫力。 这一研究将大脑与免疫系统连接起来，让我们更好地了解了应激是如何影响身体对病毒的反应，以及为什么有些人可能更容易患上某些严重疾病。图片来源：N

1. Nature：解析衰老突然加速之谜 美人白头，英雄迟暮，令人深感衰老的无奈。 2022 年 6 月 1 日，剑桥大学 Peter Campbell 博士团队在 Nature 杂志发表研究论文 Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan。 该研究通过对 10 名从 0 到 81 岁受试者的造血细胞进行测序，结果显示 65 岁以下和 75 岁以上的成年人他们造血干细胞的克隆多样性和稳定性具有极大的不同，后者会产生质量较差的血细胞，进而身体变得脆弱和明显衰老！图 1：来源 Nature 2. Science：求偶竞争让长颈鹿脖子变得更长 长颈鹿是地球上拥有最长脖子的动物。 2022 年 6 月 3 日，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所（IVPP）的王世骐研究员等人的团队联合在 Science 杂志发表研究论文 Sexual selection promotes giraffoid head-neck evolution and ecological adaptation。 该研究首次聚焦奇特物种——Disco

实体器官移植，特别是肝移植，是现代医学中最有影响力的创新之一，它可以恢复原本会过早死亡患者的正常生活质量，但缺乏可用器官仍然是限制移植成功的最重要因素。 对肝移植的需求与可用的少量肝移植之间存在越来越大的差距。然而，由于临床实践是在移植前将供体肝脏在冰上储存不超过 12 小时，因为超过此时间后肝脏活力会成比例地下降。因此，可以与移植受者匹配的器官数量十分有限，部分捐献者的可用于移植的肝脏也不得已被浪费。 当前，已引入异位灌注技术以延长安全保存和提高移植质量的持续时间。尽管取得了这些进展，但延长人体器官的总离体时间仍然是一个严重的限制。 2022 年 5 月 31 日，来自瑞士苏黎世大学的 Mark W. Tibbitt 团队在 Nature Biotechnology 上发表了题为 Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation 的研究性论文，报道了一个被所有医学中心放弃的人类肝脏，通过使用异位常温机器灌注保存 3 天，并用于肝脏移植。一年后，移植患者未出现健康

咖啡是全球消费最广泛的饮料之一，人们对其健康影响的兴趣由来已久。已有研究表明，咖啡可能会降低心血管疾病、2 型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病风险，并表明咖啡摄入量与降低死亡风险之间存在关联。 但是，在过去的研究中，并没有对无糖咖啡与加糖/人造甜味剂的咖啡进行区分。而在日常生活中，许多人会选择加入糖来掩盖黑咖啡原有的苦味。那么，加糖之后的咖啡，会对健康有什么影响呢？ 为了评估不加糖的、加糖的和加人造甜味剂的咖啡与全因和特定原因死亡率之间的关系，来自中国南方医科大学的毛琛团队进行了相关研究，并于 2022 年 5 月 31 日在 Annals of Internal Medicine（IF = 25.391）上发表了题为 Association of Sugar-Sweetened, Artificially Sweetened, and Unsweetened Coffee Consumption With All-Cause and Cause-Specific Mortality 的论文。 研究发现，适量摄入加糖咖啡可能对人没有坏处。在 7 年的随访期间，与不喝咖啡的人相比，喝适量

随着蛋白质谱技术的发展，许多组蛋白赖氨酸残基的酰化修饰被鉴定出来，其中巴豆酰化修饰是一类在酵母、哺乳动物等真核生物中保守存在的组蛋白酰化修饰。自 2011 年被发现以来，巴豆酰化修饰俨然成为了领域内的研究热点。这是因为该修饰是一种重要的表观遗传机制调节基因转录的翻译后修饰。尽管巴豆酰化和乙酰化基团的化学结构类似，却可能存在不同于乙酰化修饰的生物学功能。因此，揭示不同酰化修饰在组蛋白同一位点的生物学功能差异是研究组蛋白酰化修饰的难点问题。 北京时间 5 月 30 日，北京大学药学院刘涛课题组联合中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所罗小舟课题组以及北京大学基础医学院刘小云课题组，在 Angew. Chem. Int. Ed. 在线发表了题为 Creation of a Yeast Strain with Co-translationally Acylated Nucleosomes 的研究论文。2002 年 Joseph A. Krzycki 团队发表在 Science 上的研究工作表示，自然界中的产甲烷菌存在一套正交的翻译机器，可识别琥珀密码子（TAG），将除 20 种经典氨基酸

导读 疫苗的发明，可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。从牛痘疫苗、狂犬病疫苗到新冠疫苗，研发、生产并接种疫苗，在控制甚至是消灭传染性疾病中发挥了不可磨灭的作用。 说到癌症疫苗，我们第一个想到的可能就是 HPV 疫苗，这是一种预防性癌症疫苗，可以通过预防感染人乳头瘤病毒而导致的癌症。而我们这篇文章要讲的，是一种治疗性癌症疫苗，可以刺激免疫系统识别和攻击癌细胞，以达到癌症治疗的目的。 当前，大多数癌症疫苗是以肽抗原为靶点进行设计的，而将多肽传递给 T 细胞则需要主要组织相容性复合体（MHC），然而 MHC 在个体之间的异质性较大，因此需要精准、个性化的癌症疫苗。此外，肿瘤也经常通过干扰肽递呈的机制来逃脱 T 细胞介导的免疫杀伤作用。 前期的研究结果表明，通过膜结合的 MICA 和 MICB（MICA/B）激活 NKG2D 受体能够触发自然杀伤细胞（NK）的细胞毒性程序和 CD8+ T 细胞的共刺激信号转导。然而，许多人类肿瘤通过细胞表面 MICA/B 的蛋白水解而逃避这一重要的免疫识别途径。 2022 年 5 月 25 日，来自美国波士顿 Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医

1. Cell：北大团队通过植物蛋白实现广谱抗肿瘤反应 癌症诱因复杂，迄今为止对于不同癌症中普遍 miRNA 缺乏的原因尚未被系统描述。2022 年 5 月 26 日，北京大学杜鹏教授团队在 Cell 上发表了研究论文 A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency。该研究发现在不同的人类原发性癌症样本和癌症细胞系中，无法有效结合 AGO2 复合体的 3' 末端短 1-nt 的 miRNA 异构体广泛地积累。而异位表达的植物免疫蛋白 RDR1 则通过其单核苷酸加尾修饰 AGO2 游离出的 miRNA 双链异构体，进而激活存在缺陷的 miRNA 通路，最终能够特异性地阻断实体瘤和白血病中癌细胞的细胞周期。图 1：来源 Cell 2. JAMA：二甲双胍真的能抗乳腺癌吗？ 乳腺癌是女性最常见的肿瘤，给患者带来诸多烦恼。 2022 年 5 月 24 日，美国西奈医疗中心的 Pamela Goodwin 教授团队在 JAMA 上发表了研究论文 Effect of Me

衰老是一种涉及全身多种组织器官系统性退化的过程，表现为渐进性机体再生能力减弱及功能衰退。 异体共生（Heterochronic parabiosis）是通过外科手术连接年老和年轻小鼠的循环系统所构建的模型。该体系提供了一个独特的研究范式，可用于评价老化的机体受年轻血液影响后如何恢复活力，反之亦可用于研究年轻的组织和器官受衰老血液影响后加速退行的机制。 迄今为止，年轻血液究竟靠何种力量使衰老个体重返「年轻态」的秘密还有待揭示。相关的重要科学问题包括：哪些衰老的器官、组织和细胞类型可以或者更容易被年轻血液「返老还童」？衰老干细胞的活力是否能被年轻血液所增强？能否发现介导年轻血液效应的「年轻因子」，并以此作为干预器官衰老的新型分子靶标？ 2022 年 5 月 24 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，同中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，于 Cell Stem Cell 杂志在线发表题为 Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across a

2 型糖尿病是全球最常见的慢性疾病之一，而乳腺癌是女性最常见的肿瘤。科学证据将糖尿病与不同癌症的更高发病率，加速进展和更高的侵略性联系起来。 二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的「基石」，历经半个世纪的临床使用，其安全有效性已经得到广泛验证。近年来的基础及临床研究发现，除了是使用范围最广的口服降糖药外，二甲双胍还有减肥、保护心血管、改善肠道菌群、治脱发、抗炎、抗衰老和抗肿瘤等效应。目前对二甲双胍「老药新用」抗肿瘤方面的研究，已得到越来越多的关注。 先前的观察性和临床前研究表明，二甲双胍可以降低包括乳腺癌在内的一些癌症的发展风险并提高生存率。从理论上讲，该药物可以通过改善患者的新陈代谢，特别是胰岛素水平，从而降低癌细胞的生长速度，或者可能直接影响癌细胞。 二甲双胍曾经在治疗乳腺癌方面被寄予巨大的希望，但最新一项随机双盲试验中，通过招募每天服用两次安慰剂或二甲双胍的无糖尿病乳腺癌患者，研究人员发现，在标准乳腺癌治疗中加入二甲双胍并没有改善两种最常见类型乳腺癌的治疗结果，但对 HER2 阳性乳腺癌存在治疗益处。该研究结果以 Effect of Metformin vs Placebo on In

细胞衰老是机体衰老的重要标志和驱动因素，其中表观遗传改变是细胞衰老的重要特征之一。细胞衰老通常表现为细胞核形态异常、核纤层蛋白结构紊乱以及核周异染色质的缺失。然而，细胞衰老过程中表观基因组的重塑规律以及基因表达改变的调控机制尚不明确。通过系统地绘制细胞衰老过程中不同层次的表观遗传图谱、解析细胞衰老的表观基因组变化规律，有望发现对衰老敏感的表观基因组位点和调控衰老的关键基因，从而为解码细胞衰老的分子机制、揭示预警衰老的生物标志物以及衰老相关疾病的干预靶标提供新的线索。 2022 年 5 月 24 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组同中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，于 Developmental Cell 杂志在线发表题为 Large-Scale Chromatin Reorganization Reactivates Placenta-Specific Genesthat Drive Cellular Aging 的研究论文。该研究通过深度解析人类干细胞衰老的表观基因组图谱，解码了衰老过程中不同层次表观基因组重塑的规律，发现胎盘相关基因的异常表达是细胞衰老的关键

近日，由中国科学院深圳先进技术研究院研究员蔡林涛领衔的纳米医学研究小组，在基于生物正交糖代谢及纳米技术的 NK 细胞工程改造方面取得新突破，相关论文《基于生物正交靶向的活细胞纳米载体原位活化 NK 细胞增强实体瘤免疫治疗的研究》（In Situ Activated NK Cell as Bio-Orthogonal Targeted Live-Cell Nanocarrier Augmented Solid Tumor Immunotherapy）在线发表在《先进功能材料》上（Advanced Functional Materials，2022，DOI:10.1002/adfm. 202202603）。以自然杀伤细胞（NK）为基础的免疫疗法在癌症治疗中具有突出的潜力。然而，其在实体肿瘤中的应用受到功能迅速下降以及归巢和浸润不足的限制。蔡林涛研究员及李文军副研究员、龚萍研究员团队共同合作基于前期的研究基础（Small, 2019, 15, 1804383；Adv. Sci. 2019, 1900251；Bioactive Materials, 2021, 6, 951–962）提出了一种

1. NEJM：猪肾脏移植人体的临床结果发表 猪肾脏异种移植是解决临床器官短缺的方法之一，但成功率不明。 2022 年 5 月 19 日，纽约大学朗格尼移植研究所的 Robert A. Montgomery 教授等在 NEJM 杂志上发表研究论文 Results of Two Cases of Pig-to-Human Kidney Xenotransplantation。 该研究报告了两例基因编辑猪的肾脏移植病例，发现经猪肾脏移植的脑死亡患者出现排尿反应，且肾功能明显好转，在临床观察中患者未出现凝血功能失调、全身性炎症或超急排斥反应！图 1：来源 NEJM 2. Nature：从基因组层面解析吃燕麦的好处 近些年，燕麦已经成为养生人士青睐的健康谷物代表。 2022 年 5 月 18 日，瑞典隆德大学 Nick Sirijovski 教授团队 Nature 杂志上发表研究论文 The mosaic oat genome gives insights into a uniquely healthy cereal crop。 该研究首次破解了燕麦的基因组，发现其包含超过 8 万个基因，并将

5 月 18 日，中国海洋大学海洋生命学院海洋生物遗传与育种教育部重点实验室方宗熙萨斯研究中心刘伟治团队、中国科学院深圳先进技术研究院钟超团队以及刘志远团队在 Nature Communications 上在线发表 Extensible and self-recoverable proteinaceous materials derived from Scallop Byssal Thread 的论文。研究团队经过多年潜心研究，在扇贝足丝蛋白仿生材料研究领域取得重要研究进展。生物仿生材料一直是材料领域的研究热点和难点。为弥补当前组织修复材料、柔性传感器和可穿戴设备材料在湿环境下延伸性差、恢复性差等不足，研究团队多年来聚焦在湿环境下具有高延展性的扇贝足丝，克服了天然材料提取表征困难等技术难题，从扇贝足丝蛋白中首次报道了一种具有高延展性的纤维蛋白材料 Sbp5-2，并联合开展了材料组装机制及应用研究，该研究加深了对蛋白基海洋生物材料组装分子机制的认识，为未来开发具有自主知识产权的新型海洋生物医用生物材料奠定了基础。 首先对扇贝足丝结构和机械性能进行表征。研究发现其在湿环境下延伸性能可达 3

导读 肌肉质量和力量随着年龄的增长而逐渐下降是不可抵抗的自然规律，但饮食和锻炼等环境因素则可影响其下降的速度和趋势。不过截至目前，还没有有效的干预措施来对抗与年龄相关的肌肉衰退。虽然说运动和营养膳食是预防和管理与年龄相关的肌肉健康下降和代谢性疾病的主要干预措施，但一定强度的锻炼需要长期的坚持，而这却很难维持。 尿石素 A（Urolithin A, UA）是源于膳食的菌群衍生代谢产物，可激活线粒体自噬，在动物模型中具有改善衰老动物的肌肉健康的作用。UA 是鞣花丹宁、多酚化合物的代谢产物，这种前体很容易获得，在自然界中几乎是无处不在的。常见的富含鞣花酸和鞣花单宁的食物包括石榴、树莓、蓝莓、核桃等。 UA 也已被证明在衰老和疾病的临床前模型中具有诱导损伤线粒体自噬功能。另外，从临床转化的角度来看，久坐的老年人口服 UA 4 周后，能显著增强骨骼肌中线粒体基因的表达，从而达到改善细胞健康的目标。 2022 年 5 月 17 日，来自瑞士的一个科研团队在 Cell Reports Medicine 发表了题为 Urolithin A improves muscle strength, exerc

能量限制（Caloric Restriction, CR）是指在充分保证生物体营养成分（如必需氨基酸、维生素和各种微量元素）的情况下限制生物体每天只摄入少量有限的能量，是目前在多种模式动物中验证过的最为有效的改善健康状况和延长寿命的方法之一，但背后具体生物学机制尚不明确。 CR 是人为限制动物的食物摄取量，传统的实施方法是：假设平时每天摄入 10g 食物，进行 30% 的能量限制，那么每天就只提供 7g。然而，这种方法对于果蝇和秀丽线虫等模式生物而言并不适用，因此在这些动物中使用了一种替代原始 CR 的限制方法——能量稀释（Calorie Dilution, CD）——在食物中添加水或者不能被动物分解吸收的物质如纤维素（肠道中不含纤维素酶因此能量无法被分解吸收）来稀释单位食物能量，进而造成一定的能量限制。然而，令人惊奇的是，当使用添加纤维素的食物在小鼠上进行能量限制实验时，受试动物的增寿现象消失了。 为此，John R. Speakman 教授研究组深入探究了这两种不同的「限制」方法对模式动物带来的不同影响。 研究人员分别用传统能量限制方法 CR 和纤维素稀释食物的方法 CD 对 C5

2020 年全球最新癌症数据指出，乳腺癌已超过肺癌，成为全球第一大癌症。三阴性乳腺癌 (TNBC) 因其表面雌激素受体、孕激素受体以及 HER2 均为阴性，故而对内分泌药物和 HER2 靶向药物不敏感。目前，手术和化疗是主要的治疗手段。同时，三阴性乳腺癌还具有侵袭性强、远程转移快和局部复发率高等特点，已经成为临床上最难以治疗的一种乳腺癌亚型。因此，深入探究三阴性乳腺癌的发生和发展过程，探寻新的治疗靶点和策略，提高三阴性乳腺癌患者生存率，改善生存质量，具有重要的临床应用价值和深远的社会意义。 表观遗传修饰已成为近年来肿瘤研究的前沿领域。目前，大量涉及表观遗传调控途径的小分子酶抑制剂或激活剂正被开发用于临床。然而，除了少数类型的实体瘤、T 细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤和难治性滤泡性淋巴瘤外，表观遗传学药物在晚期肿瘤中通常疗效不佳。越来越多的研究和临床数据表明，表观遗传药物和免疫治疗的联合疗法有望用于一系列实体癌患者。 2022 年 5 月 16 日，中科院基础医学与肿瘤研究所吴芩团队与加拿大多伦多大学合作在 Nature Chemical Biology 上在线发表了题为 PRMT inhibi