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肠道是一个奇妙的地方，一层特殊的细胞覆盖在小肠和大肠的内部，从你所吃的食物中吸收营养和水分，同时防止有害物质进入你的身体系统。 这一层细胞被称为肠上皮，它遍布绒毛，看起来像覆盖小肠和大肠内部的小触手。在绒毛之间，组织中有微小的口袋，称为肠隐窝。在隐窝的底部，干细胞不断分裂，一些产生的细胞保留在隐窝中作为干细胞，而其他细胞则向外推向周围绒毛的尖端，最终分化成具有肠道功能的细胞类型，并在几天后被推出隐窝。 然而，不同部位的肠道干细胞数量和命运决定是如何调控的，至今仍是科学家们探索的话题。图源：参考资料 [1]，Credit: SHUTTERSTOCK 2022 年 7 月 13 日，由荷兰癌症研究所和奥地利科学技术研究所的等多个单位组成的国际科研团队在 Nature 上发表了题为 Retrograde movements determine effective stem cell numbers in the intestine 的研究性论文。 他们基于活体显微技术等研究方法，首次揭示了一种独特的干细胞调控模式——小肠干细胞利用从隐窝边缘向隐窝基部的逆向迁移，以维持大量的具有功能性的干细胞

众所周知，男性和女性之间存在明显的差异，无论是从生理和思维，还是从健康和行为，两性之间都有着天壤之别。更加令人惊奇的是，男性和女性在晒太阳的反应上竟然也有区别。 2022 年 7 月 11 日，由以色列特拉维夫大学萨克勒医学院人类遗传学和生物化学系的 Carmit Levy 领衔的团队在 Nature Metabolism 上发表了题为 Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males 的研究性论文，发现紫外线（UV）辐射对男性和女性产生不同的影响，阳光暴露刺激了男性而不是女性的觅食行为，其机制是依赖于皮肤脂肪细胞的饥饿素（Ghrelin，一种刺激食物摄入的激素）的分泌。图片来源：参考资料 [1] 研究背景 晒太阳这事儿，可以说是一把双刃剑。过度晒太阳，可能会灼伤皮肤，严重甚至会造成皮肤癌。相反，适当晒晒太阳，可以补充维生素 D，增加肝脏代谢，保护器官免受肝细胞脂毒性和代谢疾病，而且可以防止心血管疾病和其他死亡原因。然而，男性和女性对 UV 辐射等环境因素的反应是否不同仍有待研究。 研究

北京时间 7 月 12 日，中国科学院深圳先进技术研究院司同课题组与伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校 Jonathan V. Sweedler 教授团队合作，在 FASEB J 国际学术期刊上发表研究论文 Profiling of D-alanine production by the microbial isolates of rat gut microbiota。 文章建立了酶法定性快筛和手性色谱-质谱联用（chiral LC-MS/MS）准确定量的两级分析方法，对 38 株大鼠肠菌产 D 型氨基酸的能力进行了评估，在菌种和菌株水平观察到显著差异，为研究这类神经活性物质对宿主生理功能的调控提供了方法和基础。 Jonathan V. Sweedler 教授和司同研究员为本文共同通讯作者，Cindy J. Lee，Tian A. Qiu 和洪志来为共同第一作者，Huimin Zhao 教授和戴磊研究员作为共同作者对本文亦做出重要贡献。我们的左右手互为镜像，彼此不能重合。自然界中，与其镜像具有不能互相重合构型或构象的分子被称为手性分子，这一组分子被称为对映异构体。有意思的是，生命有机分子绝

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Gut：开发靶向菌肠脑轴的新型减肥多肽药物 肥胖已成为困扰现代人的疾病。 2022 年 7 月 8 日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与陆军军医大学魏泓团队在 Gut 杂志上发表研究论文 A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota。 该研究利用小鼠、大鼠以及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型，证实口服小肽 D3 通过靶向「菌肠脑轴」，刺激肠道上皮细胞产生更多厌食激素（尿鸟苷素，UGN），并促进下丘脑中具有抑食效应的 POMC 神经元活动增强，降低动物摄食量。且可显著改善肠道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）丰度 !图 1：来源 Gut 2. Nature Communications：开发 mRNA 编码 IL-2 突变蛋白平台，可治疗自身免疫病 白细胞介素 2（IL-2）能够维持免疫稳态，对

音乐是人类的通用语言，带给了我们很多美的享受。古有高山流水，伯牙遇钟子期，觅得知音的千古佳话。今天，快节奏、高压力的社会环境下，音乐更成为了人们疲惫生活的解药。 音乐不仅能够治愈心灵，还能缓解身体的疼痛。1960 年，对人类的研究表明，音乐和其他类型的声音可以帮助缓解急性和慢性疼痛，包括牙科和医疗手术、分娩以及癌症引起的疼痛。然而，尚不清楚这种疼痛缓解或镇痛的作用是如何发生的。 2022 年 7 月 8 日，由中国科学技术大学第一附属医院张智教授、安徽医科大学陶文娟教授和美国国立卫生研究院（NIH）刘元渊教授领衔的团队在 Science 期刊上发表了题为 Sound induces analgesia through corticothalamic circuits 的研究性论文，确定了声音能够减轻小鼠疼痛的神经机制——声音通过皮质丘脑回路诱导镇痛，为开发更安全的疼痛治疗方法提供了思路。图源：Science 研究内容 低信噪比声音诱导小鼠镇痛 研究人员首先通过给小鼠后爪注射完全弗氏佐剂（CFA），构建炎症性疼痛小鼠模型。随后将爪子发炎的小鼠暴露于三种声音中：令人愉快的古典音乐（CS）

7 月 5 日，中国科学院深圳先进技术研究院戴卓君课题组的最新研究成果发表于 Nature Communications。研究团队在人工合成微生物群落领域，针对跨物种菌群因为竞争关系难以稳定共存的问题，提出了一种人工空间隔离的策略及方法，灵活、精确的构建了稳定的跨物种微生物群落。并可控组装了多种合成菌群，实现了生物合成 34 酶体系、针对污染物的生物降解、跨物种菌群间的分工与通讯、以及光合菌群的构建。 合成微生物群落在合成生物学研究领域中获得了越来越多的关注，因其具有个体种群所不具备的特征和功能。例如，菌群成员可以通过信号分子交换、检测并相互响应等方式进行单向、双向甚至多向交流；菌群成员可以通过分工执行不同的任务，从而使整个菌群可以实现单一菌株无法完成的复杂功能；群落成员之间的相互协调，保证了群落结构和功能的稳定。 在自然界中，微生物群落在多个方面发挥着重要作用。例如，土壤中的微生物群落可以参与碳循环，并在固氮和分解有机物等环节发挥重要作用。肠道微生物群落在代谢营养物质和防止病原体入侵方面发挥着关键作用。因此，具备合成微生物群落的能力并可以精准调控其组分可以潜在的造福于包括生物制造、生

导读限制时间饮食（Time-restricted feeding, TRF），即将进食时间限制在特定时间段内，是近年来较受关注的一种饮食模式。在多种模式生物以及人类中的研究中均发现，限制时间饮食是一种延缓衰老并促进长寿的干预策略，对代谢健康也有许多好处。肠道菌群在许多生理过程中起着至关重要的作用，如消化、营养吸收、维生素合成、免疫系统发育等。目前，大多数肠道菌群的研究集中在大肠或粪便。然而，肠道的其他区域在宿主代谢稳态中同样发挥着十分重要的作用。特别是回肠，肠促胰岛素和胆汁酸信号的中枢，有着强大的消化和吸收功能，其菌群组成也是独特的，但很少有研究强调回肠微生物群的重要性及其对宿主代谢健康的影响。2022 年 7 月 5 日，来自加利福尼亚大学等单位的科学家在 Cell Reports 发表了题为 Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome 的研究长文，该团队系统分析了在正常饮食、高脂饮食、限制时间的高脂饮食条件下回肠菌群的组成和转录组的动态改变，

北京时间 7 月 4 日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所司龙龙课题组，在国际学术期刊 Nature Biotechnology 上发表了题为 Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting 的研究成果。该团队以流感病毒为模式病毒，建立了蛋白降解靶向病毒作为减毒疫苗的技术（Proteolysis-Targeting Chimeric virus vaccine, PROTAC 疫苗），为疫苗开发提供了新思路。 司龙龙研究员为本文通讯作者，司龙龙及团队研究助理申权、博士后李静为论文共同第一作者；团队其他成员及合作者均为本研究做出了重要贡献。病毒感染与传播严重危害人类健康和社会经济的发展，已引起全球的高度关注。其中，流感是由流感病毒引起的一种呼吸道传染病。流感病毒其抗原性易变，传播迅速，每年可引起季节性流行。每年流感季节性流行在全球可导致 300 万~500 万人重症病例，29 万~65 万呼吸道疾病相关死亡（Nat Med 25, 212-220 (2019)，WHO）。

导读 随着人类平均寿命的延长，对衰老和与衰老相关疾病的研究对整个社会而言具有特别重要的意义。衰老可以由线粒体功能障碍、表观遗传改变、基因组不稳定、端粒磨损、营养感知失调、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变等特征来定义，这会导致器官生理功能逐渐下降，疾病风险增加，并最终死亡。 其中，一种显著与衰老相关的症状被称为慢性炎症，炎症是大多数与衰老相关疾病的一个非常重要的风险因素，包括肥胖和 2 型糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病和癌症等。 饮食限制（DR）是指减少热量摄入，同时且不会引起营养不良。前期的多项研究表明，DR 可以延长多种生物体的寿命，还能改善人类的健康参数，长期 DR（LTDR）或者短期 DR（STDR）都可以在一定程度上减少炎症。然而，在衰老时，哪些信号通路和网络调节了组织间的炎症，以及饮食限制是否能挽救系统性的炎症在很大程度上是未知的。 2022 年 6 月 28 日，来自德国莱布尼茨老龄化研究所-弗里茨-利普曼恩研究所等单位的研究团队在 Cell Reports 在线发表了题为 Inflammaging is driven by upregulation of innat

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Immunology：发现红细胞免疫调控新功能亚群 红细胞是机体最早出现、数量最多的血细胞。 2022 年 6 月 27 日，中国医学科学院血液病医院石莉红研究员团队等在 Nature Immunology 上发表研究论文 Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis 。 该研究使用单细胞转录组测序分析对人体多个发育阶段位点（卵黄囊、胎肝、早产及正常脐带血和成人骨髓）的有核红细胞进行了检测，构建了人类有核红细胞从胚胎到成年的细胞和分子图谱，鉴定并确证了有核红细胞新功能群体即免疫调控红细胞亚群！图 1：来源 Nature Immunology 2. Science：睡觉有助于缓解精神压力 俗话说一醉解千愁，最新研究表明睡觉同样有缓解压力的奇效。 2022 年 7 月 1 日，空军军医大学西京医院董海龙教授课

以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了肿瘤治疗的格局[1]。然而，占比 ～95% 的低微卫星不稳定性/微卫星稳定性（MSS）转移性结直肠癌对 ICI 治疗几乎没有反应[2, 3]。 MSS 型结直肠癌免疫治疗耐药与肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸因素存在密切联系。TME 中的代谢通量，包括代谢底物的剥夺、代谢废物的积累和各种细胞类型的代谢活动，对于抗肿瘤免疫反应具有至关重要的影响[4]。免疫调节代谢基因、酶和代谢物被认为是「免疫代谢检查点」[5]。代谢拮抗剂可以通过触发不同的代谢程序来增强免疫细胞的功能并重塑免疫 TME，从而增强 TME 对免疫治疗的敏感性[5]。因此，抗代谢策略在解决 MSS 型结直肠癌免疫治疗难题方面具有巨大潜力。 近日，南方医科大学南方医院肿瘤内科石敏教授研究团队在 Cancer Immunology Research 上发表了题为 Remodeling Chondroitin-6-Sulfate–Mediated Immune Exclusion Enhances Anti–PD-1 Response in Colorectal

岁月是把杀猪刀，知识是把剃头刀。前段时间微博上流传的本硕博连读生证件照，惨遭网友调侃。这让人不禁发问：本、硕、博头发都去哪儿了？ 脱发问题困扰着你我他，市面上无数防脱方法和产品应运而生，也有不少科研工作者致力探索脱发背后的分子机理及解决方案。 2022 年 6 月 23 日，来自美国索尔克研究所的郑页团队在 Nature immunology 上发表了题为 Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche 的研究性论文，该研究揭示了在皮肤毛囊损伤的情况下诱导产生的糖皮质激素可以促进调节性 T 细胞（Treg 细胞）分泌生长因子 TGF-β3，进而促进毛囊干细胞增殖以及毛发再生，为治疗脱发提供了一种新的分子靶点。图片来源：Nature immunology 研究内容 不过，在一开始，这项研究的开展并不是为了探索脱发的机制或解决方案，而是为了研究 Treg 细胞和糖皮质激素在自身免疫性疾病中的作用。 长期以来，人们一直在研究 Treg

红细胞作为机体数量最多的血细胞，也是最早出现的血细胞之一，其所承载的携氧功能对人体健康和生命维持至关重要 [1,2]，并伴随机体造血发育的全过程 [3]。 尽管长久以来红细胞一直被认为是均质的携氧细胞，近年来的一些研究提示红细胞具有一定的免疫调控特征 [4,5]，此外，还有研究表明病理状态下的红细胞同样发挥免疫调控功能，在疾病的进展中发挥重要作用[6-8]，但红细胞免疫调控是所有红细胞兼而有之还是部分红细胞所特有，即红细胞是否具有功能异质性，仍是领域的前沿科学问题。该科学问题的解析依赖于我们对单个红细胞分子特征的全面认知。但由于技术的局限，人早期胚胎发育红细胞的研究止步于形态学描述，其分子特征、群体组成及功能异质性等知之甚少，严重制约了对红细胞新功能的探索。 2022 年 6 月 27 日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红研究员、周家喜研究员与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员、暨南大学兰雨研究员合作在《Nature Immunology》期刊在线发表了题为 Single-cell transcriptomic analysis identifies an

本周学术君继续带来 CNS 的最新进展，助力大家勇攀高峰！ 1. Nature Biotechnology：一次注射即可治疗 HIV 感染 艾滋病曾令人谈虎色变，令无数人失去宝贵的生命，目前尚未有根治疗法。 2022 年 6 月 9 日，以色列特拉维夫大学 Adi Barzel 博士团队在 Nature Biotechnology 杂志上发表研究论文 In vivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizing anti-HIV antibodies in mice。 该研究利用 CRISPR-Cas9 基因编辑系统，对 B 细胞的基因组进行改造，在免疫球蛋白基因位点引入一段编码针对 HIV 的抗体模板的基因，使其分泌针对 HIV 的中和抗体。该方法可以通过一次性注射来对付 HIV，并有望使艾滋病治愈成为现实！图 1：来源 Nature Biotechnology 2. Nature：揭秘致 2000 万人死亡的黑死病的起源 黑死病曾让欧洲沦为人间炼狱，然而其起源具有争议性。 2022 年 6 月 15 日

卵子受精后不久，转录沉默的基因组重新激活，大量基因开始表达，此过程被称为合子基因组激活（Zygotic genome activation，ZGA），其是早期胚胎发育中最重要的生物学事件之一 。由于人类早期胚胎发育研究的伦理和实验手段限制，人类 ZGA 的启动机制以及异常 ZGA 对人类胚胎发育的影响尚不清楚。因此，建立人类卵裂期胚胎的干细胞模型以在实验室中重现人类生命的产生和发展过程，这对于理解人类早期胚胎发育规律和出生缺陷等疾病的发生机理，具有重要意义。 近日，中山大学中山医学院王继厂课题组在 Cell Reports 上发表了题为 Recapitulating early human development with 8C like cells 的论文，报道了从人类植入前上胚层干细胞中分离八细胞胚胎样细胞（8C-like cell，8CLC）及其培养的新策略，并证实 8CLC 可自行发育成为囊胚样结构。这项研究不仅为解析人类早期胚胎发育规律提供了新的模型和思路，而且其制备的 prEpiSC 和 8CLC 具有非常重要的临床应用前景，可应用于干细胞治疗、器官再生、生殖健康等。 近年

导读多年来，癌症一直是对人类健康最大的威胁之一。尽管在临床护理和癌症生物学领域有许多发现和进步，但我们对这种疾病的认知仍然存在局限性。在癌症发展过程中出现的许多现象中，最重要的可能是癌症的转移过程，即癌细胞脱离原发肿瘤，通过血管在体内传播并在其他器官中形成新的肿瘤，90% 的癌症死亡都与转移有关。前期的研究发现，肿瘤的转移扩散是通过循环肿瘤细胞（Circulating tumour cells, CTCs）的血液播散实现的。CTCs 从生长的肿瘤中脱落，即使在恶劣的循环系统中也能保持增殖和生存的能力。然而，原发肿瘤生成 CTCs 的动力学机制尚不清楚。2022 年 6 月 22 日，由苏黎世联邦理工学院、巴塞尔大学等单位的研究人员组成的团队在国际顶级期刊 Nature 发表了题为 The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep 的研究长文，该研究得出了一个令人惊讶的结论：具有高转移倾向的循环肿瘤细胞的产生并不是持续发生的，而是主要发生在睡眠阶段。这一结论为有转移倾向癌症患者在特定时间进行检测和治疗提供了新的

2022 年 6 月 22 日，华中科技大学同济医学院基础医学院黄波教授课题组在 Molecular Cell 杂志在线发表题为 TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells 的最新研究成果，揭示了糖原代谢在记忆性 T 细胞早期应答过程中的重要作用。记忆性 T 细胞（Memory T cell，Tm）对于保护高等生物免受病原体再次侵害至关重要，其具有两个最本质的特征：（1）Tm 细胞在病原菌被清除后能够在体内长期存活 (活得长)；以及（2）Tm 细胞再次遇到抗原刺激时能够快速产生应答反应（反应快）。 快速的二次应答反应过程中，Tm 细胞的代谢模式必须迅速切换到高效的能量生成状态，尽管有研究证明 Tm 细胞早期应答反应中其代谢途径由脂肪酸氧化快速转变为糖酵解，这一过程仍未完全阐明清楚。葡萄糖是维持糖酵解代谢最主要的分子，然而本研究意外发现 CD8+Tm 细胞早期激活时并不依赖摄取外源的葡萄糖，

导读空气污染是全球公共健康的一大威胁，空气污染物是许多有毒成分的混合物，在各种污染物中，颗粒物（PMs），特别是环境细颗粒物，如 PM2.5 和 PM0.1，被认为是最令人担忧的有害健康的影响因素。在过去的几十年里，肺和心血管系统一直被认为是最受空气污染影响的器官，许多流行病学和实验结果都证实了这一点。与此同时，最近的一些证据表明，长期暴露在污染空气中可能会对大脑造成损伤，并由此导致神经退行性疾病和行为障碍症状等。然而，与环境中的细微颗粒对肺和心脏的影响相比，人们对其对大脑的影响知之甚少，吸入的大气 PMs 是否可以通过血脑屏障从血液转移到脑室还需要进一步阐明。同时，填补这些关于空气中细颗粒物及其对大脑影响的知识空白将对脑疾病的预防和治疗具有重要意义。2022 年 6 月 20 日，由伯明翰大学和中国科学院生态环境研究中心-环境化学与生态毒理学国家重点实验室等研究团队在 PNAS 发表了题为 Passage of exogeneous fine particles from the lung into the brain in humans and animals 的研究文章，研究人员

结直肠癌的发病率和死亡率仍处于所有类型癌症的前列，并呈现年轻化趋势。尽管针对结直肠癌已开展了广泛的基因组分析，但由于相关突变的致癌作用仍未明确，导致目前基因变异在结直肠癌治疗决策中的应用仍然非常有限 1。因此，亟须研究结直肠癌突变基因的分子机制，以开发更有效的治疗方法。近日，哈佛大学医学院 Dana Farber Cancer Institute 的 Marios Giannakis 团队和中山大学附属第八医院方丽珊副研究员在 Nature Communications 期刊上发表题为 RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition 的研究论文，揭示了 RNF43_p.G659fs 突变在结直肠癌的致癌机制，并对 PI3K/mTOR 抑制剂敏感。RNF43 是一种 E3 泛素连接酶，Wnt 信号通路的主要负向调节因子，编码 783aa 的锌指蛋白，2014 年 Giannakis 团队在 Nature Genetics 首

真核生物细胞中，基因编码区（exon）由内含子（intron）隔断，在转录翻译过程中，内含子需要经过 pre-mRNA 剪接来去除。RNA 剪接是真核生物「中心法则」的关键步骤之一，是蛋白质多样性、复杂性的分子基础。RNA 剪接体缺陷是导致人类疾病的重要原因之一，据估计可能超过 60% 的疾病与 Pre-mRNA 剪接有关。[1,2] 西湖大学施一公课题组十多年来聚焦酵母及人源剪接体结构解析及分子机制研究，取得了丰硕的成果。其中包括 10 篇 Science、4 篇 Cell、1 篇 Nature、3 篇 Cell Research 等超过 18 篇研究论文，构建了剪接体研究领域的一个闭环，对于人们认识真核生物剪接体的组成和它与相应内含子的识别机制有着重要意义，对于药物靶点设计应用具有不可估量的作用。图片来源：Molecular Cell 2022 年 6 月 14 日，西湖大学施一公团队在 Molecular Cell 在线发表研究论文 Mechanism of exon ligation by human spliceosome，利用冷冻电镜技术解析了人类剪接体复合物两种中间体