全部

炎性肠病（IBD）是一种全球性疾病，在我国发病率呈显著上升趋势。IBD 发病机制仍不清楚，认为与肠道菌群和遗传等多种因素相关。肠道菌群对宿主生理和病理具有重要影响，特别在免疫发育和稳态调节方面具有多种效应。肠道菌群及相关代谢物对宿主的免疫调节机制研究处于起步阶段，大量效应菌株和相关代谢物有待挖掘。 北京时间 2022 年 8 月 30 日晚 23 时，天津医科大学基础医学院、天津市免疫学研究所王荃教授和姚智教授合作在 Cell Reports 杂志上在线发表论文 Enterobacter ludwigii protects DSS-induced colitis through choline-mediated immune tolerance。 该研究通过筛选获得了一株具有缓解实验性结肠炎的菌株 Enterobacter ludwigii。研究人员发现该菌培养上清中小于 3KD 的代谢物具有直接诱导 DC 免疫耐受效应，并证明其中一种代谢物胆碱可通过 α7nAChR 介导的 RA 和 TGF-β 上调诱导 DC 对 Treg 分化的免疫耐受能力，从而保护小鼠耐受 DSS 诱导的结肠炎

导读 肥胖和代谢综合征是复杂的生理状况，会导致许多病理性改变，包括心血管疾病、中风和 2 型糖尿病（T2D）。饮食结构是肥胖和代谢综合征发病率增加的一个主要因素，如西式高脂肪饮食（HFD）会引发一系列健康问题，最终导致肥胖和肥胖相关的代谢并发症。虽然人们对这些疾病的后期病理生理学了解甚多，但疾病如何发生尚不完全清楚，饮食中的不同成分在其中的作用也还未被解析。 微生物群是肠道免疫的重要调节因子，微生物群可以通过调节免疫反应影响代谢综合征。不过，代谢综合征中调节宿主免疫的饮食和微生物种类，以及相关的细胞和分子机制尚不清楚。 2022 年 8 月 29 日，来自美国哥伦比亚大学等单位的科研人员在 Cell 发表了题为 Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome 的文章。他们重点研究了微生物调控的肠道免疫，发现微生物诱导辅助性 T 细胞 17（Th17）对饮食诱导的肥胖和代谢综合征具有保护作用。并确定了饮食中的糖会改变肠道微生物

如果你时常关注抗衰老饮食和药物类的研究，就会发现几乎所有的此类抗衰老疗法，其核心都是一直坚持才能达到长期提升老年健康状况的效果。例如大家熟知的热量限制: 研究人员人在不同实验动物中都发现，坚持节食大半辈子，一旦停止，几乎所有的健康效果立马消失。所谓一朝懒惰，前功尽弃。最近，德国马普衰老生物所（Max Planck Institute for Biology of Ageing）的科学家可能发现了「懒人版」抗衰老福星。他们发表在《自然-衰老》的一篇研究论文指出，实验动物在成年早期短暂服用雷帕霉素（rapamycin），就能获得延长寿命和减少衰老相关疾病的效果。雷帕霉素被发现几十年来，一直在临床医学中用来抗器官移植排斥和治疗癌症。最近十年，研究人员在从蠕虫到啮齿动物的不同实验动物上都发现，使用雷帕霉素能获得寿命延长的神奇效果，因此这种分子被衰老生物学家们公认为目前最有前途的抗衰老药物候选之一。为了达到抗衰老的最大效能，研究专家一般推荐终身服用此药物。然而，长期服用这种药物会不可避免地产生一些副作用，同时对大部分人来说服药一辈子也很难坚持。这项新研究中，衰老界领军人物之一的 Linda Pa

2022 年 8 月 30 日，复旦大学基础医学院朱棣团队联合复旦大学附属中山医院许剑民团队，在 Cell Reports 发表了题为 Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers 的研究论文。通过单细胞测序，发现了 B 细胞及其亚群在左半、右半结肠癌肝转移中发挥的重要作用及机制。肝转移是影响结肠癌预后最重要的原因之一，其发生率和死亡率均较高。结肠癌肝转移的治疗已成为世界医学难题，亟待突破。因此，研究结肠癌肝转移的机制并改善患者预后显得尤为重要。由于左半结肠和右半结肠胚胎来源、解剖结构、生理功能等不同，左半、右半结肠癌表现出很大的异质性。左半结肠癌和右半结肠癌肝转移的治疗方案、患者预后也不同，然而其机制仍不明确。 近年来研究显示肿瘤免疫微环境在癌症的进展中发挥重要作用。然而，目前对于结肠癌肝转移，以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏。其次，哪些重要免疫细胞影响了结肠癌肝转移，并且影响了左半、右半结肠癌的差异，目前仍不明确。 作者首先通过单细胞

转座子（Transposable elements, TEs）是一类可以在基因组移动的 DNA 序列，是人类基因组的重要组成部分（占比接近 43%）, 分为 DNA 转座子和逆转座子。 内源性逆转录病毒（ERV）是逆转座子的一个主要分支，可能是进化过程中逆转录病毒感染宿主并整合至宿主基因组的产物，ERV 在哺乳动物基因组中大量扩增，虽然目前大都失去了转座能力，但其残留在基因组中的序列仍以不同方式影响着基因组的结构和基因的表达。与其他逆转座子相比，ERVs 的序列具有更多的复杂性和较小的重复性，从而使其在基因组中发挥特异性更强、独立性更高的转录调控功能。 根据 DNA 序列的差异 ERV 又分为不同的亚家族，它们与哺乳动物的配子形成、早期胚胎发育、免疫疾病、神经系统疾病和肿瘤发生等具有高度相关性，可能广泛参与发育和病理条件下的转录调控过程。然而目前针对 ERV 不同亚家族的特异性调控机制，及其对细胞状态和功能的影响，相关的研究还非常有限。以往的研究表明，大多 ERV 在早期胚胎发育过程中高度激活，并且不同 ERV 在胚胎发育的不同阶段具有特异性的表达。越来越多的证据提示 ERV 可能参与

中国是茶叶的故乡，也是茶文化的发源地。当前，茶是全球消费量最大的饮料之一，已有诸多研究证明饮茶具有多项潜在健康益处。 之前的研究大多基于以绿茶为主要消费的人群，发现喝茶与降低死亡风险之间存在关联。绿茶富含多酚，可以预防心血管疾病及其风险因素，包括高血压和血脂异常。 相比之下，在以红茶为主要消费类型的人群中，喝茶与死亡风险之间的联系仍然没有定论。红茶是完全发酵的，在这个过程中，多酚被氧化成色素，可能会失去其抗氧化的作用。其次，红茶常与牛奶一起饮用，这被认为可能会抵消茶对血管功能的有益影响。 2022 年 8 月 30 日，一项发表在 Annals of Internal Medicine（if = 51.598）杂志的研究论文 Tea Consumption and All-Cause and Cause-Specific Mortality in the UK Biobank 表明，在以红茶为主要消费类型的群体中，喝茶与适度降低的死亡风险有关，每天喝两杯或两杯以上红茶的人的风险最低。同时，喝茶也降低了心血管疾病、缺血性心脏病和中风的死亡率。图片来源：Annals of Internal

本周学术君继续带来 CNS 最新一周的进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Science：解析 Craspase 系统机制 基于 CRISPR-Cas 的基因编辑技术被广泛地应用于基因校正、遗传育种、新药开发等多个领域。 2022 年 8 月 25 日，康奈尔大学的可爱龙团队联合荷兰代尔夫特理工大学 Stan J.J Brouns 团队在 Science 杂志发表研究论文 Craspase is a CRISPR RNA-guided, RNA activated protease。 该研究解析了一种全新的 CRISPR 偶联的蛋白酶新系统（Craspase, CRISPR associated Caspase）的工作机制：Craspase 是一个 gRNA 引导、并且受到靶向 RNA 激活的蛋白酶系统，该蛋白酶受到激活之后可对天然的蛋白底物进行切割并诱导细胞死亡。图 1：来源 Science 2. Cell：揭示植物感知胞外 pH 的机制 研究表明植物具备感应外界 pH 的能力，然而植物如何感知胞外 pH 变化，其机制未明。 2022 年 8 月 22 日，南方科技大学郭红卫教授团

在哺乳动物中，新生命始于精子成功与卵细胞结合，形成受精卵。在胚胎发育过程中，由单个细胞发育出数百种不同的细胞类型。了解复杂的生物体是如何从单个细胞发育而来，是生物学的基本挑战之一。 2022 年 8 月 17 日，由剑桥大学 Magdalena Zernicka-Goetz 领衔的团队开发了没有精子或卵子的胚胎模型。这种新型的模型胚胎依赖于三种小鼠干细胞，共同发育形成了大脑、跳动的心脏和身体所有其他器官的基础，重建了生命的最初阶段。 该研究成果以「加速预览」的方式刊登在顶级科研期刊 Nature 上。这一成果是该团队十多年研究的结晶，它们可以帮助研究人员了解为什么有些胚胎会失败，而另一些胚胎会继续发育成胎儿。此外，这些结果还可用于指导用于移植的合成人体器官的发育和修复。研究内容在哺乳动物受精后的第一周，有三种类型的干细胞发育：一种最终将成为身体的组织，另外两种分别分化出胎盘与卵黄囊，支持胚胎的发育。胎盘将胎儿与母体连接并提供氧气和营养，卵黄囊是胚胎生长和早期发育中获得营养的地方。研究人员将这三种干细胞——胚胎干细胞（ESC）、滋养层干细胞（TSC）和诱导型胚外内胚层干细胞（iXEN）按

夏日炎炎总是令人昏昏欲睡，常有疲倦无力感。「唐宋八大家」之一的诗人柳宗元曾写道：南州溽暑醉如酒，隐几熟眠开北牖，形象生动地展现了盛夏之时人们因暑热困倦得如同喝醉一般的状态。 那么，人们春乏秋困夏打盹背后的深层次生理原因是什么呢？ 2022 年 8 月 17 日，美国西北大学温伯格艺术与科学学院的神经生物学副教授 Marco Gallio 团队在 Current Biology 杂志发表研究论文 A thermometer circuit for hot temperature adjusts Drosophila behavior to persistent heat。 该研究以与人类联系密切的果蝇作为模式动物，发现果蝇已经被设定好了在中午小睡的生理程序。该程序由果蝇体内起到「温度计」作用的内部交流传感器主导，这个位于果蝇大脑中的内部传感器与果蝇优选生存范围以上的温度（25℃）成比例地持续活动，靶向驱动果蝇大脑中的昼夜节律神经元，进而调节白天的睡眠以适应炎热环境。图 1：来源 Current Biology 以果蝇为模型，证明温度影响生物睡眠 温度影响着人类行为的跨度，从饮食、活动水

1924 年，德国生物化学学家 Otto Warburg 发现肿瘤细胞即使是在氧气充足情况下，优先选择通过糖酵解而不是三羧酸循环获取能量，即 Warburg 效应。Warburg 效应满足了肿瘤细胞为了适应其快速生长对能量和代谢物质的需求，并有助于维持细胞内部氧化还原稳态。Warburg 效应与肿瘤发生发展的相互调控关系及其在临床中的应用已成为近年来肿瘤研究领域的热点之一。 肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤得以发生发展乃至转移的重要条件。肿瘤细胞常会表达 PD-L1 蛋白来抑制 T 细胞等免疫细胞的活性，这是肿瘤免疫逃逸的一个重要机制。目前，针对 PD-L1 或 PD-1 的单克隆抗体已被应用到多种肿瘤的治疗上，并显现出了良好的治疗效果。但是，肿瘤细胞 PD-L1 表达是否受肿瘤微环境的营养物质、以及细胞内代谢酶和代谢物质的调控等尚不清楚。 2022 年 8 月 24 日，浙江大学转化医学研究院/附属第一医院吕志民教授团队在 Cell Metabolism 杂志在线发表了题为 Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokin

导读 目前，免疫疗法在黑色素瘤、肺癌和结直肠癌的治疗中均取得了非常积极的进展，然而，免疫疗法的有效性迄今为止也仅限于特定的癌症类型，且仍有大多数患者对免疫疗法的治疗效果并不积极。此外，值得注意的是，免疫疗法，甚至是联合使用免疫疗法还会增加不良事件的风险，这也严重限制了它们在临床中的应用。 在过去的十年中，使用一些营养成分模拟禁食，即禁食模拟饮食（Fasting Mimicking Diet, FMD），能够有利于促进免疫系统的恢复，并与化疗、放疗、激素治疗等发挥协同作用，以实现更好的抗肿瘤反应，甚至在某些临床前肿瘤模型中使得肿瘤得到根除。 2022 年 8 月 23 日，来自意大利 FIRC 分子肿瘤研究所等单位的研究团队在 Cell Reports 发表了题为 Fasting renders immunotherapy effective against low-immunogenic breast cancer while reducing side effects 的文章，他们证明了禁食模拟饮食（FMD）可以增强低免疫原性三阴性乳腺肿瘤（TNBC）的抗肿瘤免疫反应，并可减少其副作

本周学术君继续带来 CNS 最新研究进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Cell Metabolism：解析「产热通道」介导的褐色脂肪产热新机制 肥胖不仅影响外形美观，而且损害身体健康。 2022 年 8 月 16 日，北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学中心邱义福团队在 Cell Metabolism 杂志发表研究论文 The mitochondrial calcium uniporter engages UCP1 to form a thermoporter that promotes thermogenesis。 该研究首次发现在肾上腺素能刺激下，褐色脂肪细胞的 MCU 通过 EMRE 与 UCP1 互作，形成产热通道 MCU-EMRE-UCP1 复合物，进而促进 UCP1 介导的解偶联呼吸和适应性产热！图 1：来源 Cell Metabolism 2. Nature Genetics：揭示 RNA 可变剪接在复杂性状和疾病遗传机制中独特作用 GWAS 信号与表达数量性状基因座（eQTL）存在相当大的联系，但与其他遗传调控机制（例如剪接 QTL——sQTL）的联系，尚未被充分

机体的免疫系统可以检测和识别多种不同类型的病原体，例如病毒、细菌和寄生虫。一旦检测到外来细胞或蛋白质，免疫系统就会产生抗体来对抗入侵者。 其中，人类适应性免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）在病原感染、癌症发生以及自体免疫疾病中发挥着关键作用。它们分别通过 T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR）识别抗原信号，把信号跨膜传递至胞内，激活 T、B 细胞的免疫反应。 目前使用的几乎所有疫苗都依赖于通过与识别抗原并刺激抗体产生的 B 细胞受体结合来激活 B 细胞。详细了解 BCRs 的结构和功能，可以为疫苗的研发、开发癌症治疗方法以及控制和预防自身免疫性疾病的疗法提供信息。 2022 年 8 月 19 日，哈工大黄志伟教授团队和西湖大学施一公团队在顶级学术期刊 Science 背靠背发表了论文，各自解析了 B 细胞受体复合体结构。 两项研究分别为 Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes 和 Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor。图片来源：Science

每到夏天，一群人里总有那么几个「天选之子」，以一己之力吸引了蚊子的火力，蚊子对他们穷追不舍、围追堵截，可谓是「人形驱蚊液」。被蚊子叮咬的人，轻则皮肤鼓起红色大包，重则感染蚊子携带的烈性病毒，令人苦不堪言。那么，蚊子到底是有何绝技，能如此精准地找到宿主目标吸食血液，传播病毒呢？ 2022 年 8 月 18 日，洛克菲勒大学、霍华德 · 休斯医学研究所 Leslie Vosshall 教授团队在 Cell 杂志发表研究论文 Non-canonical odor coding in the mosquito，该研究发现蚊子的嗅觉系统进化出了复杂的「自动防故障装置」——蚊子的单个嗅觉神经元存在多种类型的化学受体，可以探测到不同的气味，确保它们总是能闻到我们的气味 [1]。 该研究推翻了动物嗅觉系统中用来探测和区分数千种不同气味的传统神经环路模型，甚至颠覆了诺贝尔奖得主琳达・巴克和理查德・阿克塞尔曾发现的嗅觉机制，解释了为何即使在从蚊子基因组中剔除整个家族的气味感知受体之后，蚊子仍然会找到一种方法来叮咬我们。图 1. 来源 Cell 蚊子拥有着「反常」的嗅觉系统 蚊子个头虽小，毒害性却丝毫不容

肥胖已成为全球性的重大健康问题，在个体层面可以通过增加能量消耗来对抗肥胖。自 2009 年在成人中检测到代谢活跃的褐色/米色脂肪组织（BAT (brown adipose tissue) or beige fat）以来，科学家们一直在寻找增强褐色/米色脂肪产热从而增加能量消耗、抵抗肥胖的方法。 褐色脂肪组织线粒体富含解偶联蛋白 UCP1（uncoupling protein 1）。UCP1 能够提高线粒体内膜对质子的电导性，从而消耗质子梯度，将氧化磷酸化与 ATP 合成解偶联，把底物氧化的能量转化为热能，以此介导褐色脂肪产热，从而帮助动物抵御低温、肥胖及相关代谢紊乱，是治疗肥胖及代谢疾病的重要靶标。 线粒体钙离子单向转运体 MCU（mitochondrial calcium uniporter）复合物是负责线粒体钙离子吸收的主要通道。该复合物包含孔道形成亚基 MCU 以及调节性亚基 EMRE（essential MCU regulator）、MICU1/2（mitochondrial calcium uptake 1/2）等。其介导的钙离子吸收促进线粒体有氧呼吸，在三羧酸循环、电子转移

导读 葡萄糖是食物中常见的糖，是人体最重要的营养物质之一。长期以来，科学家们观察到癌细胞倾向于以惊人的速度消耗葡萄糖。乍一看，这似乎很有道理，毕竟随着肿瘤的迅速生长和癌细胞的扩增，每个细胞都必须复制其全部内容物。 但这种现象的背后存在一个问题，即癌细胞不能非常有效地利用葡萄糖，他们没有从葡萄糖中吸取所有的能量，而是将大部分能量作为废物释放出来。 早在 1921 年，德国科学家 Otto Warburg 就发现癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，癌细胞不像正常分化的细胞那样使用氧气来消耗葡萄糖，而是倾向于以糖酵解的方式，即使是在氧气充足的条件下，这导致葡萄糖能量的大量浪费。这种癌细胞异常的糖代谢行为被称为「Warburg 效应」，Otto Warburg 也因为发现细胞呼吸氧化转移酶而获得了 1931 年的诺贝尔生理或医学奖。 一个多世纪以来，癌细胞代谢一直被视为一种悖论。快速增殖的癌细胞为什么会使用如此低效的葡萄糖代谢方式一直是困扰科学家的难题。近日，来自美国圣路易斯华盛顿大学教授 Gary J. Patti 领导的研究团队就这一问题给出了新的解答。 该研究结果以 Saturation o

糖尿病、脂肪肝和肥胖症等代谢性疾病已经成为影响人类健康的一大「杀手」，研究显示一些孤儿受体可能成为治疗这些疾病的重要靶点。 GPR119 又被称为葡萄糖依赖的促胰岛素受体（Glucose-dependent insulinotropic receptor），是 G 蛋白偶联受体（GPCR）超家族中的一种孤儿受体。由于其在糖代谢调控中的作用，GPR119 被认为是一种治疗糖尿病、脂肪肝和肥胖症等代谢性疾病的潜在药物靶点。GPR119 主要分布在胰岛 β 细胞和胃肠道 L 细胞，调节葡萄糖依赖的促胰岛素的分泌。GPR119 的激活可以刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的分泌，这两种激素是调控体内糖代谢平衡的重要物质。 近年来，越来越多的 GPR119 小分子激动剂被开发，作为开发口服治疗糖尿病的临床药物。然而，由于对 GPR119 功能和激活机制理解的匮乏，限制了靶向 GPR119 的小分子药物的开发。因此对于此靶点更深入的分子水平研究成为该领域重要的研究热点，而揭示 GPR119 与内源性配体以及药物分子的相互作用机制也成重要的科学问题。此外，G

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Cell：揭示光感知促进脑发育的神经机制 发育早期视觉（光）感知能促进多脑区的协同发育和高级脑功能的形成，但其具体机制不明。 2022 年 8 月 8 日，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授、鲍进研究员团队在 Cell 杂志发表研究论文 Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development。 该研究通过使用离体电生理记录、神经元形态标记、质谱、脑和视网膜神经调控和示踪、Go/No-go 行为学等方法，发现幼年期 ipRGCs 光感受的缺失，会导致小鼠成年后的学习速度显著下降，深入揭示了光感知促进哺乳动物幼年多脑区协同发育的神经机制及对成年后学习能力的影响。图 1：来源 Cell 2. Nature Biotechnology：开发出特异性更高、安全性更好的 Cas13 系统 大量证据表明 Cas13a、Cas13b、Cas13d 在哺乳动物细胞中普遍存在着旁切活性，会造成严重的基因编辑脱靶效应。 2022 年 8 月

N6-甲基腺苷（m6A）修饰与人类疾病息息相关，它通过影响包括细胞周期、细胞命运决定和细胞稳态等 1 生命进程的多个方面来调节人类疾病。m6A 修饰的建立由 Mettl3-Mettl14 甲基转移酶复合物（MTC）催化 2。通过 Yamanaka 因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，称为 OSKM）将体细胞重编程为诱导性多能干细胞（iPSCs）3，为研究细胞命运转变的分子机制提供了一个很好的研究系统。之前研究表明 Mettl3 的过量达可以增加 m6A 的水平，促进体细胞重编程为多能干细胞 4，但 Mettl14 是否影响重编程以及相关作用机制尚不清楚。 2022 年 8 月 9 日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣团队在 Stem Cell Reports 杂志上在线发表题为 Mettl14-driven senescence-associated secretory phenotype (SASP) facilitates somatic cell reprogramming 的研究论文。该研究发现，作为甲基转移酶复合物组分的 Mettl14 以不依赖于 m6A 的

著名的美国女作家海伦·凯勒幼时因意外永远地生活在无声无光的寂寥世界中，身残志坚的她曾在《假如给我三天光明》里表达了对五光十色的美好世界的向往，让普通大众了解到视障人士的辛酸与不易。 据世卫组织统计，全球至少 22 亿人视力受损或失明，截止到 2022 年，我国的视障群体超过 1700 万, 超过 800 万人完全失明。这是多么令人心惊的数字！然而，目前失明人士恢复视力的唯一方法是接受捐赠者的角膜移植，由于供体稀缺、医疗费用昂贵，国内每年实施的角膜移植手术不足 1 万例。 2022 年 8 月 11 日，瑞典林雪平大学生物医学与临床学系眼科 Neil Lagali 教授团队带来了一个或可令视障人士重见光明的新发现。该团队在 Nature Biotechnology 杂志发表研究论文 Bioengineered corneal tissue for minimally invasive vision restoration in advanced keratoconus in two clinical cohorts，报道了一种类似于人类眼角膜的新型生物工程角膜，这种新型角膜由来自猪皮肤的