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科学界一直致力于使 CRISPR 基因编辑工具小型化以适应如腺病毒相关病毒（AAV）的递送载体。然而，通过结构引导或定向进化使 RNA 引导核酸酶小型化的尝试都不是特别成功。因此，科学家把目光投向了自然界中未被开发的小型基因编辑工具。 在张锋团队 2021 年发表的 Science 论文中，发现了一类广泛存在的由 IS200/605 转座子超家族编码的核酸酶（包括 IscB，TnpB 和 IsrB），统称为 OMEGA 系统（Obligate Mobile Element Guided Activity），这些核酸酶的体积约为 Cas9 大小的 30%，具有极大的改造潜力。图片来源：Science 2022 年 10 月 12 日，张锋实验室继续在 Nature 期刊发表了题为 Structure of the OMEGA nickase IsrB in complex with ωRNA and target DNA 的研究论文，分析了脱硫弧菌 DtIsrB-ωRNA 和靶 DNA 的复合物的冷冻电镜结构（分辨率 3.1 Å）及 DNA 靶向切割的分子机制，为下一步对 IsrB 的开

1981 年，希拉里・普特南提出了一种「缸中之脑」的假想：一个人被邪恶科学家施行了手术，他的脑被从身体上切了下来，放进一个盛有维持脑存活营养液的缸中。脑的神经末梢连接在计算机上，这台计算机按照程序向脑传送信息，以使他保持一切完全正常的幻觉。这个脑还可以被输入或截取记忆，甚至可以被输入代码，感觉到他正在这里阅读一段有趣而荒唐的文字。 这种以前存在于科幻小说中的桥段，现在或许已经触手可及了。 2022 年 10 月 12 日，来自澳大利亚的研究团队在 Neuron 杂志上发表了一篇题为 In vitro neurons learn and exhibit sentience when embodied in a simulated game-world 的研究论文。在这项研究中，他们开发了一种微型人类大脑，名为 DishBrain（培养皿大脑），这个「大脑」包含了大约 80 万个脑细胞，仅仅用了 5 分钟就学会了打「乒乓球」的游戏，而这一游戏 AI 需要花 90 分钟才能学会。 这一研究证明了即使是培养皿中的脑细胞也可以表现出内在的智能，并随着时间的推移改变行为。图片来源：Neuron神经

导读 心房颤动（atrial fibrillation, AF）简称房颤，是临床上常见的心律失常。尽管房颤的早期阶段被认为是良性的，但严重的房颤与与中风、心力衰竭和痴呆的高风险相关，也与死亡率的大幅增加有关。 此前的全基因组关联研究（GWASs）已经确定了 100 个房颤易感位点，在了解房颤的遗传风险方面取得了进展。不过，房颤易感性涉及了一个复杂的、多基因和多效性的遗传结构，因此单纯易感位点的发现并不能很好地服务于临床。 近期，网络医学（Network Medicine）利用网络分析方法，将基因产物的功能和拓扑组织关系视为人类蛋白质相互作用组中的疾病模块，其在阐明药物靶点和疾病关系上提供了更深层面的解析。网络医学方法通过考虑蛋白质-蛋白质网络中的所有药物-蛋白质相互作用，可发现新的药物靶点，并将毒性风险降至最低，已被作为有效筛选多种复杂疾病潜在药物的有用工具。 2022 年 10 月 11 日，来自美国克利夫兰诊所的程飞雄研究团队在 Cell Reports Medicine 发表了题为 Transcriptomics-based network medicine approach i

对于职场人而言，每天一杯乃至多杯咖啡已成为「续命神器」，一天的精气神就靠着这杯浓香的咖啡吊着了。以往不少研究表明，咖啡中的咖啡因作为一种中枢神经兴奋剂，通过刺激中枢神经系统，造成交感神经兴奋，进而引起心跳加快、心慌，让疲惫的状态一扫而空，令人工作变得更高效、更迅速。那么，除了从精神层面刺激人变得兴奋，咖啡还有其他潜在的作用吗？2022 年 9 月 26 日，来自澳大利亚墨尔本大学 Peter M. Kistler 团队在《欧洲预防心脏病学杂志》（European Journal of Preventive Cardiology）上发表研究论文 The impact of coffee subtypes on incident cardiovascular disease, arrhythmias, and mortality：long-term outcomes from the UK Biobank，该研究发现与不喝咖啡的人群相比，每天喝适量咖啡能够「保护心脏」，与更低的心血管疾病风险和更长的寿命有关。同时，不管饮用的咖啡中是否含有咖啡因，种类是研磨咖啡还是速溶咖啡，都会给饮用者的身

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature：新突破！用 cryo-ET 解析细胞内翻译全过程目前，冷冻电镜断层成像技术（Cryo-electron tomography, cryo-ET）被局限于纳米级分辨率水平, 难以解析细胞内分子机器精细结构。 2022 年 9 月 28 日，欧洲分子生物学实验室 Julia Mahamid 课题组在 Nature 杂志发表研究论文 Visualizing translation dynamics at atomic detail inside a bacterial cell。 该研究利用 cryo-ET 及新开发的亚断层结构分析（Sub-tomogram analysis）方法，克服极大的技术障碍，以超高分辨率首次解析了肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）细胞内翻译延伸全过程的结构基础，以及不同抗生素对细胞内翻译过程的影响。图 1：来源 Nature 2. Cell：揭示女性更易患阿尔兹海默病的分子机制 女性得阿尔兹海默病（Alzheimer's disease, AD）的概率要比男性高

早在 13 世纪，著名的意大利商人和旅行家马可. 波罗游历亚洲大陆时，曾在游记里记载一种名为「开菲尔（kefir）」的发酵牛羊乳饮料，其中富含益生菌，四处迁徙的牧羊人饮用完后「感觉良好」，然而为何开菲尔对人体健康有益，个中缘由不明。 随着历史车轮的缓缓前行，20 世纪初期，诺贝尔医学与生理学奖获得者之一、俄国生物学家 Elie Metchnikoff 首次揭示了关于保加利亚人长寿的秘诀是源于他们日常食用的酸奶中的益生菌，而不是源于其日常膳食结构。同时，他建立理论：人体肠道内的微生物（即现在所称的肠道菌群）能正面或负面地影响人体的健康。 从此，关于人体肠道菌群的作用研究，如同雨后春笋，层出不穷地生长于科学研究大地中。令人惊讶的是，近年来肠道微生物组正在成为癌症免疫疗法的主力军，在抗击肿瘤的征程中立下汗马功劳！ 那么，肠道微生物组在癌症治疗中的重要性体现在哪些方面，该如何使用好肠道微生物组这一利器，开创癌症治疗的新时代呢？今天就一起从一篇文献里找找答案！ 近日，美国哈佛医学院 Khalid Shahbo 博士团队在著名肿瘤学杂志 JAMA Oncology（IF = 33）发表重磅综述 T

导读 在各行各业，有许多工作的工作时间并不规律，也有部分人群因为生活习惯，经常面临昼夜颠倒的情况。前期有一些人类和动物研究结果表明，通过遗传或环境手段破坏昼夜节律会增加患癌风险，包括患肺腺癌（LUAD）的风险，而肺癌又是全世界男性和女性癌症死亡的主要原因之一。 哺乳动物的昼夜节律机制由一个自动调节的转录-翻译反馈回路组成。越来越多的证据表明，生物钟成分在调节癌症的几个特征方面起着关键作用，包括控制细胞增殖、细胞死亡、DNA 修复和代谢改变等。然而，生物钟紊乱和肿瘤发生之间的确切关联机制仍然知之甚少。 2022 年 9 月 28 日，来自美国斯克里普斯研究所的研究团队在 Science Advances 发表了题为 Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer 的文章。该研究表明昼夜节律紊乱改变了小鼠肝脏和肺部的基因表达，并使小鼠生长的肿瘤更多，并发现热休克因子 1（HSF1）信号的慢性升高可能是昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的关键分子桥梁。 HSF1 可

每年的 5 月 11 日是「世界防治肥胖日」，肥胖不仅影响身材，更关乎生命安全。近几十年来，肥胖人数迅速增加，影响了全世界 20 多亿人，成为全球健康不良的最大原因之一。 很多人通过苛刻的节食、超负荷运动甚至是服用药物努力地减肥，有时候因个体差异性效果甚微。那么，阻碍我们减肥之路的因素是什么呢？ 2022 年 9 月 28 日，美国贝勒医学院 Robert A. Waterland 团队在 Science Advances 杂志发表研究论文 Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index，该研究发现生命早期大脑发育的分子机制可能是肥胖风险的主要决定因素，提出肥胖可能属于一种神经发育障碍。图 1：来源 Science Advances 一、体重调节与「发育编程」 随着社会的进步和发展，近几十年来，全球肥胖发病率迅速上升，影响了 20 多亿人的身心健康。 数

细菌蛋白毒素是很多致病菌的主要武器，例如白喉毒素，炭疽毒素，肉毒杆菌毒素等等。近年来，全基因组 CRISPR/Cas9 筛选技术在哺乳动物细胞上得到广泛应用，成为研究这些针对人和动物的毒素和病原菌的主要实验方法。昆虫是地球上种类最繁多的动物，在整个生态链上起到至关重要的作用。在自然界中，存在许多专门靶向昆虫的细菌蛋白毒素， 有些已经被广泛地应用于农业害虫防治 。 现有的 CRISPR-Cas9 筛选技术依赖针对哺乳动物细胞的慢病毒转染系统，不适用在昆虫细胞上，大大限制了人们对针对昆虫的蛋白毒素作用机制，抗性，宿主特异性以及开发新型杀虫毒素等问题的研究。 2022 年 9 月 28 日，美国哈佛医学院波士顿儿童医院董民教授实验室、哈佛医学院 Norbert Perrimon 教授实验室以及德国马克斯·普朗克研究所 Stefan Raunser 教授实验室合作，在 Nature 期刊杂志发表了题为：CRISPR screens in Drosophila cells identify Vsg as a Tc toxin receptor 的研究论文。 该研究在昆虫细胞上首次利用 CRISP

埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自 1976 年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近 50 年，暴发过 30 多次，造成数万人死亡，病死率最高可达 90%。其中，2014-2016 年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约 2.9 万人感染，1.1 万多人死亡。2021 年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。此外，2018-2020 年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致 3481 人感染，2299 人死亡。今年 9 月，非洲乌干达又再次出现新的埃博拉疫情。这些数据告诉我们，埃博拉疫情并没有完全结束，并时刻威胁着我们的生命健康，因此急需加强针对埃博拉病毒的科学研究。 埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链 RNA，长约 19 kb，包含 7 个阅读框。病毒 RNA 基因组被核蛋白（NP）包裹，进一步与聚合酶蛋白（L），病毒辅助蛋白（VP35）和转录激活蛋白（VP30）结合形成核糖核蛋白复合体（RNP）。在病毒粒子中 RNP 进一步与核衣壳相关蛋白（VP

「惟草木之零落兮，恐美人之迟暮」，流光易逝，盛年难再，最终衰老都会成为每个人不得不面对的现实。 分子损伤累积并导致衰老和衰老相关严重疾病的发展。在某些人身体中，这些分子过程比其他人更强烈，这种情况通常被称为加速衰老。 科学家通过使用衰老的数字模型，将其形象地称为衰老时钟，可以在衰老相关疾病显现之前检测到衰老速度的加快，此类模型还可用于推导个人和人群水平的抗衰老疗法。 2022 年 9 月 28 日，由 Deep Longevity 公司与美国和中国科学家领导的一项国际合作，在 Aging-US 期刊上发表了题为 Psychological factors substantially contribute to biological aging: evidence from the aging rate in Chinese older adults 的研究性论文。本文开发了一个新的衰老时钟，它使用 11,914 名中国成年人的血液和生物特征数据进行了训练和验证，用于测量多种因素对衰老速度的影响。 研究发现，在有中风、肝病和肺病病史的人、吸烟者以及精神状态脆弱的人中，其衰老明显加速。值得

CRISPR-Cas 系统是目前最常用的基因编辑工具，但是由于传统的 Cas 核酸酶分子量普遍太大，使其在在体基因治疗的应用中受限。近年来，为了解决这一难题，小的 Cas 核酸酶逐渐被发现和探究。其中，Cas12f 核酸酶是目前最紧凑的 CRISPR 效应核酸酶，比传统 Cas9 和 Cas12a 核酸酶小一半以上，在临床治疗应用中具有巨大潜力，然而高效的 Cas12f 基因编辑系统仍旧较少。 2022 年 9 月 27 日，上海科技大学季泉江教授团队在 Cell Reports 发表了题为 Guide RNA engineering enables efficient CRISPR editing with a miniature Syntrophomonas palmitatica Cas12f1 nuclease 的研究论文。 该论文报道了 Syntrophomonas palmitatica Cas12f1（SpaCas12f1）的生化特征及 DNA 切割机制，证明 CRISPR-SpaCas12f1 系统能在细菌中实现多种编辑目的，且通过工程化向导 RNA 使该系统转化为哺乳

本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. STTT：揭示凝集素失调导致阿尔兹海默症的主要机制 阿尔兹海默症作为一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，给无数个人和家庭带来了沉重的负担。 2022 年 9 月 23 日，首都医科大学王喆、宋伟宏及济宁医学院吴伊丽共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表研究论文 Clusterin transduces Alzheimer-risk signals to amyloidogenesis。 该研究发现凝聚素（clusterin, CLU）上调是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的主要风险因素，揭示了 CLU 发挥抑制淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）降解并促进 Aβ 生成的作用，即 CLU 通过促进淀粉样蛋白形成进而增加 AD 风险。图 1：来源 STTT 2. Science Advances：服用雷帕霉素使雄性小鼠延寿 10% 的作用机制 雷帕霉素作为一款抗衰老的「明星药物」，过去普遍被用于治疗癌症和抗器

在与病原菌的长期斗争中，植物进化出精细、复杂的多层免疫系统保护自身免受侵害。定位于细胞膜表面的植物模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）作为监控病原菌侵害的「前哨」，通过识别病原菌的病原相关分子模式，激活对多种病原菌的广谱抗性。 PRR 主要是由受体激酶（Receptor Kinases, RKs）和受体蛋白（Receptor-Like Proteins, RLPs）组成。其中重要的一类 PRR 胞外配体识别结构域由富含亮氨酸的重复基序（LRR）构成，因此被称为 LRR 型 PRR，其可进一步分为 LRR- RKs 和 LRR- RLPs。 尽管目前我们对受体激酶（LRR-RKs）的配体识别及活化的分子机制有了较为深刻的理解，但是对于参与植物抗病的另一大类 LRR-RLPs 的配体识别及活化分子机制一直不清楚。 2022 年 9 月 21 日，清华大学柴继杰教授团队和南京农业大学王源超教授团队合作在国际权威学术期刊《自然》（Nature）杂志上发表论文，通过解析受体 RXEG1 单独（apo-RXEG1）、受体-配体识别（RXEG1-XEG

导读 雷帕霉素，一款抗衰老的「明星药物」，过去普遍被用于治疗癌症和抗器官移植排斥。然而，最近十年，在从蠕虫到啮齿动物的不同实验动物上都发现，使用雷帕霉素能获得寿命延长的神奇效果，因此雷帕霉素被衰老生物学家们公认为目前最有前途的抗衰老药物候选之一。 2022 年 9 月 16 日，哈佛医学院等单位的研究人员在 Science Advances 发表了题为 Rapamycin treatment during development extends life span and health span of male mice and Daphnia magna 的文章，又一次证实了服用雷帕霉素可以延长寿命的效果。 在这项研究中，他们在小鼠出生后 45 天内对它们进行服用雷帕霉素处理，发现经过处理的小鼠一生都比对照组长得更慢，体型也更小，并且生育年龄也推迟了，但并不影响后代数量。此外，该治疗足以将小鼠中位寿命延长 10%，其中对雄性的效果最强，并有助于保持健康状态。他们还发现在发育过程中接触雷帕霉素可以显著延长大型溞的寿命。 该研究结果表明，在发育过程中进行短期雷帕霉素治疗是一种新的长寿干预

近日，西湖大学生命科学学院吴连锋团队在 Cell Reports 发表了题为 Early-life vitamin B12 orchestrates lipid peroxidation to ensure reproductive success via SBP-1/SREBP1 in Caenorhabditis elegans 的研究论文。该论文报道了生命早期维生素 B12（简称 B12）影响生物体成年期代谢与生殖特征的现象，及其跨时空调控作用的分子机制。随着经济发展和人民生活水平的提高，肥胖、2 型糖尿病等代谢相关疾病已经成为全球性的公共健康问题。研究表明，环境和遗传因素之间复杂交互作用的失衡是导致代谢相关疾病发生的重要原因，但确切的发生机制尚不完全清楚。 B12 是生物体必需的一种微量营养素，在婴幼儿和青少年的发育活跃阶段，B12 缺乏的现象较为常见。近期临床研究发现，母亲妊娠期 B12 的不足会诱发子代产生胰岛素抵抗、脂质代谢异常等代谢紊乱，提示在人群中生命早期 B12 的缺乏会导致成年后代谢相关疾病的发生。然而迄今为止，生命早期 B12 跨时空决定成年期代谢机能的发生机制

多数哺乳动物中，雌性具有 2 条 X 染色体，而雄性仅有 1 条 X 染色体。X、Y 染色体包含的基因数目及结构上的差异会导致基因剂量在雌雄之间以及性染色体与常染色体之间的失衡，破坏基因组稳态。而染色体剂量平衡是维持基因组稳态，保证细胞存活和正常生长的前提。 因此，哺乳动物在进化过程中建立了两种染色体剂量平衡机制来维持基因组稳态：雌性通过失活 1 条 X 染色体达到与雄性性染色体之间的剂量平衡，即 X 染色体失活（X-chromosome inactivation，XCI）；雌性及雄性中具有活性的 1 条 X 染色体通过转录上调实现性染色体与常染色体之间的剂量平衡，即 X 染色体上调（X-chromosome upregulation，XCU）1。 目前，XCI 的研究已经非常系统深入，相关机制的解析也越来越完整。尽管 XCU 提出已逾 60 年，但是关于这一调控机制至今仍未得到明确的阐述，特别是在早期发育过程中，XCU 的特征、机制及发育学功能，仍然是未知的。 2022 年 9 月 14 日，Current Biology《当代生物学》在线发表了中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授

端粒是真核细胞位于染色体末端的「小帽子」，即包含 TTAGGG 的 DNA 重复序列。端粒具有两个主要作用，它保护染色体的编码区并防止其被损坏，同时它作为一个衰老的「时钟」，控制细胞进行复制的次数。据报道当细胞端粒小于 4 kb 长时，增殖活动停止，衰老迅速发生。 T 淋巴细胞，与大多数细胞一样，随着每次细胞分裂，其端粒会变得越来越短。一旦端粒达到极短的长度，细胞就会停止分裂并进入衰老。随着免疫系统不再有效运作，这会导致慢性感染、癌症和死亡的发生。因此，端粒磨损被描述为「衰老的标志」之一。如果能干预这一过程，则将实现对衰老及衰老带来的不良影响的调节。 2022 年 9 月 15 日，由来自美国加州大学圣地亚哥分校基因调控和信号转导实验室的 Michael Karin 领衔的团队在 Nature Cell Biology 期刊上发表了题为 An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory 的研究性论文。研究中发

酸甜苦咸鲜，正如人生百味。味觉作为哺乳动物最重要的感知功能之一，对人的生理功能有着重要影响。不同的人对于苦味的敏感程度各异，温和的苦味会产生令人不快的感觉，而强烈的苦味会导致恶心、呕吐和身体厌恶，开启人体防止摄入有害物质的保护机制。 味觉感知是一个复杂的化学感觉过程，其中苦味感知由 2 型味觉受体（TAS2R）或 T 类 G 蛋白偶联受体介导，研究表明对苦味的敏感性与人类苦味受体的基因突变有关。然而，目前苦味受体的蛋白结构一直不明，阻碍了人们对味觉背后详细分子机制的理解。 2022 年 9 月 15 日，上海科技大学刘志杰教授和华甜研究员联合在 Science 杂志发表研究论文 Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46，首次揭开了苦味受体的「神秘面纱」。 该研究解析了人苦味受体成员之一——TAS2R46 与 mini-G 蛋白 gustducin 复合物的冷冻电子显微镜结构，描述了 TAS2R46 的结构特征，包括与已知 GPCR 相比的独特受体结构、新的「切换开关

视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cell, RGC）不仅接收上级神经元的信号，还在信号进入大脑前，通过神经环路及离子通道等对视觉信息进行线性或非线性计算。尽管多种机制可以调节 RGC 的兴奋性及动作电位放电模式，但 RGC 兴奋性变化如何调控初级视觉环路，特别是如何对非线性视觉信号处理的分子机制和原理尚不完全清晰。 在光感受器细胞和双极细胞以及双极细胞和 RGC 的突触之间，神经元活动介导的胞外酸化（extracellular acidification）可将突触间隙的 pH 值从 7.5 降至 6.9 1,2，并参与负反馈（negative feedback）信号的传导以及周围接收野（surround receptive field）的形成 3-6，然而这种生理性的瞬时酸化是否对向前传到 RGC 的信号有正反馈（feedforward）效应？在 RGC 上，AMPA 受体、NMDA 受体、酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel，ASIC）等多种离子通道都具有酸敏感性 7-9。然而，这些酸敏感通道只对病理性酸化（如 pH<6.5）才会