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埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自 1976 年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近 50 年，暴发过 30 多次，造成数万人死亡，病死率最高可达 90%。其中，2014-2016 年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约 2.9 万人感染，1.1 万多人死亡。2021 年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。此外，2018-2020 年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致 3481 人感染，2299 人死亡。今年 9 月，非洲乌干达又再次出现新的埃博拉疫情。这些数据告诉我们，埃博拉疫情并没有完全结束，并时刻威胁着我们的生命健康，因此急需加强针对埃博拉病毒的科学研究。 埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链 RNA，长约 19 kb，包含 7 个阅读框。病毒 RNA 基因组被核蛋白（NP）包裹，进一步与聚合酶蛋白（L），病毒辅助蛋白（VP35）和转录激活蛋白（VP30）结合形成核糖核蛋白复合体（RNP）。在病毒粒子中 RNP 进一步与核衣壳相关蛋白（VP

「惟草木之零落兮，恐美人之迟暮」，流光易逝，盛年难再，最终衰老都会成为每个人不得不面对的现实。 分子损伤累积并导致衰老和衰老相关严重疾病的发展。在某些人身体中，这些分子过程比其他人更强烈，这种情况通常被称为加速衰老。 科学家通过使用衰老的数字模型，将其形象地称为衰老时钟，可以在衰老相关疾病显现之前检测到衰老速度的加快，此类模型还可用于推导个人和人群水平的抗衰老疗法。 2022 年 9 月 28 日，由 Deep Longevity 公司与美国和中国科学家领导的一项国际合作，在 Aging-US 期刊上发表了题为 Psychological factors substantially contribute to biological aging: evidence from the aging rate in Chinese older adults 的研究性论文。本文开发了一个新的衰老时钟，它使用 11,914 名中国成年人的血液和生物特征数据进行了训练和验证，用于测量多种因素对衰老速度的影响。 研究发现，在有中风、肝病和肺病病史的人、吸烟者以及精神状态脆弱的人中，其衰老明显加速。值得

CRISPR-Cas 系统是目前最常用的基因编辑工具，但是由于传统的 Cas 核酸酶分子量普遍太大，使其在在体基因治疗的应用中受限。近年来，为了解决这一难题，小的 Cas 核酸酶逐渐被发现和探究。其中，Cas12f 核酸酶是目前最紧凑的 CRISPR 效应核酸酶，比传统 Cas9 和 Cas12a 核酸酶小一半以上，在临床治疗应用中具有巨大潜力，然而高效的 Cas12f 基因编辑系统仍旧较少。 2022 年 9 月 27 日，上海科技大学季泉江教授团队在 Cell Reports 发表了题为 Guide RNA engineering enables efficient CRISPR editing with a miniature Syntrophomonas palmitatica Cas12f1 nuclease 的研究论文。 该论文报道了 Syntrophomonas palmitatica Cas12f1（SpaCas12f1）的生化特征及 DNA 切割机制，证明 CRISPR-SpaCas12f1 系统能在细菌中实现多种编辑目的，且通过工程化向导 RNA 使该系统转化为哺乳

本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. STTT：揭示凝集素失调导致阿尔兹海默症的主要机制 阿尔兹海默症作为一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，给无数个人和家庭带来了沉重的负担。 2022 年 9 月 23 日，首都医科大学王喆、宋伟宏及济宁医学院吴伊丽共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表研究论文 Clusterin transduces Alzheimer-risk signals to amyloidogenesis。 该研究发现凝聚素（clusterin, CLU）上调是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的主要风险因素，揭示了 CLU 发挥抑制淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）降解并促进 Aβ 生成的作用，即 CLU 通过促进淀粉样蛋白形成进而增加 AD 风险。图 1：来源 STTT 2. Science Advances：服用雷帕霉素使雄性小鼠延寿 10% 的作用机制 雷帕霉素作为一款抗衰老的「明星药物」，过去普遍被用于治疗癌症和抗器

在与病原菌的长期斗争中，植物进化出精细、复杂的多层免疫系统保护自身免受侵害。定位于细胞膜表面的植物模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）作为监控病原菌侵害的「前哨」，通过识别病原菌的病原相关分子模式，激活对多种病原菌的广谱抗性。 PRR 主要是由受体激酶（Receptor Kinases, RKs）和受体蛋白（Receptor-Like Proteins, RLPs）组成。其中重要的一类 PRR 胞外配体识别结构域由富含亮氨酸的重复基序（LRR）构成，因此被称为 LRR 型 PRR，其可进一步分为 LRR- RKs 和 LRR- RLPs。 尽管目前我们对受体激酶（LRR-RKs）的配体识别及活化的分子机制有了较为深刻的理解，但是对于参与植物抗病的另一大类 LRR-RLPs 的配体识别及活化分子机制一直不清楚。 2022 年 9 月 21 日，清华大学柴继杰教授团队和南京农业大学王源超教授团队合作在国际权威学术期刊《自然》（Nature）杂志上发表论文，通过解析受体 RXEG1 单独（apo-RXEG1）、受体-配体识别（RXEG1-XEG

导读 雷帕霉素，一款抗衰老的「明星药物」，过去普遍被用于治疗癌症和抗器官移植排斥。然而，最近十年，在从蠕虫到啮齿动物的不同实验动物上都发现，使用雷帕霉素能获得寿命延长的神奇效果，因此雷帕霉素被衰老生物学家们公认为目前最有前途的抗衰老药物候选之一。 2022 年 9 月 16 日，哈佛医学院等单位的研究人员在 Science Advances 发表了题为 Rapamycin treatment during development extends life span and health span of male mice and Daphnia magna 的文章，又一次证实了服用雷帕霉素可以延长寿命的效果。 在这项研究中，他们在小鼠出生后 45 天内对它们进行服用雷帕霉素处理，发现经过处理的小鼠一生都比对照组长得更慢，体型也更小，并且生育年龄也推迟了，但并不影响后代数量。此外，该治疗足以将小鼠中位寿命延长 10%，其中对雄性的效果最强，并有助于保持健康状态。他们还发现在发育过程中接触雷帕霉素可以显著延长大型溞的寿命。 该研究结果表明，在发育过程中进行短期雷帕霉素治疗是一种新的长寿干预

近日，西湖大学生命科学学院吴连锋团队在 Cell Reports 发表了题为 Early-life vitamin B12 orchestrates lipid peroxidation to ensure reproductive success via SBP-1/SREBP1 in Caenorhabditis elegans 的研究论文。该论文报道了生命早期维生素 B12（简称 B12）影响生物体成年期代谢与生殖特征的现象，及其跨时空调控作用的分子机制。随着经济发展和人民生活水平的提高，肥胖、2 型糖尿病等代谢相关疾病已经成为全球性的公共健康问题。研究表明，环境和遗传因素之间复杂交互作用的失衡是导致代谢相关疾病发生的重要原因，但确切的发生机制尚不完全清楚。 B12 是生物体必需的一种微量营养素，在婴幼儿和青少年的发育活跃阶段，B12 缺乏的现象较为常见。近期临床研究发现，母亲妊娠期 B12 的不足会诱发子代产生胰岛素抵抗、脂质代谢异常等代谢紊乱，提示在人群中生命早期 B12 的缺乏会导致成年后代谢相关疾病的发生。然而迄今为止，生命早期 B12 跨时空决定成年期代谢机能的发生机制

多数哺乳动物中，雌性具有 2 条 X 染色体，而雄性仅有 1 条 X 染色体。X、Y 染色体包含的基因数目及结构上的差异会导致基因剂量在雌雄之间以及性染色体与常染色体之间的失衡，破坏基因组稳态。而染色体剂量平衡是维持基因组稳态，保证细胞存活和正常生长的前提。 因此，哺乳动物在进化过程中建立了两种染色体剂量平衡机制来维持基因组稳态：雌性通过失活 1 条 X 染色体达到与雄性性染色体之间的剂量平衡，即 X 染色体失活（X-chromosome inactivation，XCI）；雌性及雄性中具有活性的 1 条 X 染色体通过转录上调实现性染色体与常染色体之间的剂量平衡，即 X 染色体上调（X-chromosome upregulation，XCU）1。 目前，XCI 的研究已经非常系统深入，相关机制的解析也越来越完整。尽管 XCU 提出已逾 60 年，但是关于这一调控机制至今仍未得到明确的阐述，特别是在早期发育过程中，XCU 的特征、机制及发育学功能，仍然是未知的。 2022 年 9 月 14 日，Current Biology《当代生物学》在线发表了中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授

端粒是真核细胞位于染色体末端的「小帽子」，即包含 TTAGGG 的 DNA 重复序列。端粒具有两个主要作用，它保护染色体的编码区并防止其被损坏，同时它作为一个衰老的「时钟」，控制细胞进行复制的次数。据报道当细胞端粒小于 4 kb 长时，增殖活动停止，衰老迅速发生。 T 淋巴细胞，与大多数细胞一样，随着每次细胞分裂，其端粒会变得越来越短。一旦端粒达到极短的长度，细胞就会停止分裂并进入衰老。随着免疫系统不再有效运作，这会导致慢性感染、癌症和死亡的发生。因此，端粒磨损被描述为「衰老的标志」之一。如果能干预这一过程，则将实现对衰老及衰老带来的不良影响的调节。 2022 年 9 月 15 日，由来自美国加州大学圣地亚哥分校基因调控和信号转导实验室的 Michael Karin 领衔的团队在 Nature Cell Biology 期刊上发表了题为 An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory 的研究性论文。研究中发

酸甜苦咸鲜，正如人生百味。味觉作为哺乳动物最重要的感知功能之一，对人的生理功能有着重要影响。不同的人对于苦味的敏感程度各异，温和的苦味会产生令人不快的感觉，而强烈的苦味会导致恶心、呕吐和身体厌恶，开启人体防止摄入有害物质的保护机制。 味觉感知是一个复杂的化学感觉过程，其中苦味感知由 2 型味觉受体（TAS2R）或 T 类 G 蛋白偶联受体介导，研究表明对苦味的敏感性与人类苦味受体的基因突变有关。然而，目前苦味受体的蛋白结构一直不明，阻碍了人们对味觉背后详细分子机制的理解。 2022 年 9 月 15 日，上海科技大学刘志杰教授和华甜研究员联合在 Science 杂志发表研究论文 Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46，首次揭开了苦味受体的「神秘面纱」。 该研究解析了人苦味受体成员之一——TAS2R46 与 mini-G 蛋白 gustducin 复合物的冷冻电子显微镜结构，描述了 TAS2R46 的结构特征，包括与已知 GPCR 相比的独特受体结构、新的「切换开关

视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cell, RGC）不仅接收上级神经元的信号，还在信号进入大脑前，通过神经环路及离子通道等对视觉信息进行线性或非线性计算。尽管多种机制可以调节 RGC 的兴奋性及动作电位放电模式，但 RGC 兴奋性变化如何调控初级视觉环路，特别是如何对非线性视觉信号处理的分子机制和原理尚不完全清晰。 在光感受器细胞和双极细胞以及双极细胞和 RGC 的突触之间，神经元活动介导的胞外酸化（extracellular acidification）可将突触间隙的 pH 值从 7.5 降至 6.9 1,2，并参与负反馈（negative feedback）信号的传导以及周围接收野（surround receptive field）的形成 3-6，然而这种生理性的瞬时酸化是否对向前传到 RGC 的信号有正反馈（feedforward）效应？在 RGC 上，AMPA 受体、NMDA 受体、酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel，ASIC）等多种离子通道都具有酸敏感性 7-9。然而，这些酸敏感通道只对病理性酸化（如 pH<6.5）才会

导读 「饭后百步走，活到九十九」是我们耳熟能详的养生谚语。当前，计算、记录每日步数已成为大家实现体育活动目标的一种流行方法，并且越来越多的证据表明，经常步行可作为预防慢性疾病和过早死亡的重要干预措施。 但关于每天步行多少步数才能对健康产生有益影响，多项研究有着不同的结论。 近日，来自澳大利亚悉尼大学和南丹麦大学的研究人员合作在 JAMA Internal Medicine 和 JAMA Neurology 期刊上分别发表了两篇题为 Prospective Associations of Daily Step Counts and Intensity With Cancer and Cardiovascular Disease Incidence and Mortality and All-Cause Mortality 和 Association of Daily Step Count and Intensity With Incident Dementia in 78430 Adults Living in the UK 的文章，基于大队列人群的数据和严格的统计分析，他们的研究结果发

肥胖，已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题，肥胖者更容易出现包括 2 型糖尿病、心脏病和中风等一系列代谢相关的疾病。自 1980 年以来，全球肥胖率几乎翻了一番。 炸鸡、汉堡、冰淇淋，这些让人发胖的高脂肪食物往往让人难以抗拒，但究竟为什么我们总忍不住想吃高脂食物呢？一项新研究揭示了背后的奥秘，发现肠道和大脑之间的联系驱动着我们对脂肪的渴望。 来自哥伦比亚大学的研究团队将这一研究以 Gut-Brain Circuits for Fat Preference 为题发表在近日的 Nature 杂志上。该研究发现，进入肠道的脂肪会触发肠道的信号，这种信号沿着神经传导到大脑，驱动对高脂肪食物的渴望。 这一研究提出了干扰这种肠脑连接的可能性，以帮助阻止不健康的饮食选择，并解决因脂肪和糖的过度消费而引起的日益严重的全球健康危机。图片来源：Nature 该实验室在之前的研究中发现，葡萄糖激活了一个特定的肠脑回路，在肠道中存在糖的情况下，该回路与大脑进行通信，而无卡路里的人造甜味剂则没有这种效果，这可能解释了为什么无糖苏打水并不能够让我们感到满足。图片来源：Nature 为了探索小鼠对膳食脂肪的反应，

人们常说：「早餐要吃得像国王，午餐要吃得像平民，晚餐要吃得像乞丐」。在大部分人的观念里，在早上摄入一天的大部分卡路里，可以更有效、更迅速地燃烧卡路里，帮助减肥。 然而，2022 年 9 月 9 日，英国阿伯丁大学罗伊特研究所 Alexandra M. Johnstone 研究员团队在 Cell Metabolism 杂志发表研究论文 Timing of daily calorie loading affects appetite and hunger responses without changes in energy metabolism in healthy subjects with obesity，该研究发现在一天的清晨或深夜吃最丰盛的一餐并不会影响人身体代谢卡路里的方式，机体的能量消耗和总体重减轻是相同的。 不过，参与者表示在吃了丰盛的早餐后，一天中的饥饿感减少、食欲降低，这在现实生活中可能更容易达到实质性的减肥效果。图 1：来源 Cell Metabolism 研究方法与内容 现代社会节奏快、工作和生活压力大，不少年轻人身上的赘肉伴随着亚健康的生活方式产生。为了爱美，为

导读代谢重编程广泛参与宿主与肿瘤之间的相互作用，并可决定肿瘤的进展和预后。长期以来，肿瘤细胞一直被认为是肿瘤微环境（TME）中葡萄糖的主要消耗者，在有氧糖酵解过程中产生乳酸。其中，髓系细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在 TME 中消耗最多的葡萄糖，这表明巨噬细胞代谢需要更多葡萄糖的利用。己糖胺生物合成途径（HBP）是糖代谢的主要途径，可合成核苷酸糖 UDP-GlcNAc，随后用于调节营养感知和应激反应的细胞内蛋白质的翻译后修饰——O-GlcNAc 糖基化修饰（O-GlcNAcylation）。有研究指出，O-GlcNAcylation 可调节巨噬细胞在病原体感染和炎症中发挥重要作用。然而，O-GlcNAcylation 是否以及如何促进 TAMs 的极化和对肿瘤进展的功能尚不清楚。2022 年 9 月 8 日，曹雪涛院士领衔的团队在 Cancer Cell 发表了题为 Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer met

Taq Talk #荧光定量 PCR 系列课程之【实时 PCR 的应用方向】您知道 qPCR 可被用于各种不同的研究领域吗？在本周第十五期课程中，我们来了解人们使用这项超级技术的一些最常见方式。

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