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你曾节食减肥过吗？禁食的时候，闻到美食的气味，是否会垂涎欲滴？ 食物气味是禁食期间寻找食物的重要感官线索。因此，在禁食条件下嗅觉敏感度增加。然而，嗅觉系统是否参与代谢适应仍然难以捉摸。 2022 年 11 月 14 日，由日本富山大学临床药理学系的 Toshiyasu Sasaoka 领衔的团队发现食物气味感知可以促进小鼠的脂质代谢。这一研究以 Food odor perception promotes systemic lipid utilization 为题发表在 Nature Metabolism 杂志上。 在禁食期间，食物气味刺激通过脂肪分解增加血清游离脂肪酸，这是由中枢黑皮质素和交感神经系统介导的。此外，在喂食前用食物气味刺激会增强全身的脂质利用。最后，本研究还表明间歇性禁食与食物气味刺激相结合可以改善血糖控制并防止饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗。 因此，嗅觉调节在能量不足或能量过剩的环境中维持代谢稳态是十分必要的，可被视为针对代谢紊乱的饮食干预的一部分。图片来源：Nature Metabolism研究内容在禁食期间，食物气味会引发小鼠食物探索行为为了揭示嗅觉和视觉食物线索对

转眼已到年底，正是科研人冲业绩的好时机。 本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Cell：揭示强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理的结构基础 全球有近 20% 的成年人受到慢性疼痛的困扰，目前并无效果良好的治疗方法。 2022 年 11 月 11 日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队等多个单位联合在 Cell 杂志发表研究论文 Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor。 该研究利用冷冻电镜技术并结合多种细胞水平功能分析和分子动力学模拟等方法，获得芬太尼、吗啡及 Oliceridine 等阿片类镇痛药物分别激活 μ 型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活 μOR 的作用机制，为开发良好疗效且毒性低的镇痛药物提供了新的角度。图 1：来源 Cell 2. Nature Biotechnology：开发脱靶率极低的高精度胞嘧啶碱基编辑系统 现有的 C 到 T 碱基转换的胞嘧啶碱基编辑器（Cytosine base edit

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，每年全球癌症死亡病例高达 996 万例，无数人的家庭因癌症蒙上阴影、谈癌色变。科研人前赴后继地投入到攻克癌症的研究领域中，试图寻找到一种有效的疗法，捍卫人类的生命健康安全。 科学长河缓缓地流动着，科学家们贡献着每一朵浪花。在此期间，CRISPR/Cas9 基因编辑技术腾空出世，其发展和应用势如破竹，掀起了巨大的变革风浪，在基因敲除、基因敲入、基因抑制和激活、多重编辑、功能基因组筛选等领域中一枝独秀，为保卫人类的健康与福祉做出了不起的贡献，并创造出许多喜人的临床进展。 2022 年 11 月 10 日，美国加州大学及一家免疫肿瘤疗法公司的研究人员在顶尖学术期刊 Nature 以加速预览的形式报道了一项癌症治疗领域的新突破：利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术改造 T 细胞，使其能特异性识别癌细胞并发动集中攻击，并开展了首次人体临床试验。 同时，该疗法有可能使正常细胞不受伤害，并显著地提高免疫治疗的有效性，或为治疗难治性癌症开辟一条新途径！图 1：来源 Nature 研究方法和内容 在这项振奋人心的研究中，T 细胞受体（T

如今，全球有成千上万的人因为瘫痪深受困扰。其中，一大部分患者是由于脊髓损伤。脊髓损伤会中断从大脑和脑干投射到腰椎脊髓的神经通路，导致运动和感觉的丧失。 对瘫痪患者来说，完全恢复活动能力仍然是一个难以实现的目标，但在康复过程中对脊髓进行电刺激已被表明能够使瘫痪患者的活动能力有实质性的改善，即使对完全瘫痪的人也是如此。但是，这一治疗方法背后的生物机制仍不明确。 在 Nature 期刊最新发表的研究中，来自洛桑联邦理工学院的 Grégoire Courtine 团队通过电刺激帮助 9 名瘫痪患者成功恢复行走，并明确了脊髓神经重塑过程中发挥关键作用的神经元类型。 这项研究增进了我们对瘫痪后如何恢复移动能力的认识，标志着一个根本性的临床突破。来源：Nature 研究内容 在临床试验中，研究团队招募了九名因脊髓损伤引起的严重或完全瘫痪的参与者。参与者接受了五个月硬膜外电刺激（EES）治疗。随着时间的推移，参与者承重、站立、行走能力大幅提高。行走能力的持续恢复表明 EES 康复疗法重塑了病人脊髓。作者推测，这种重塑会反映在行走过程相关神经元的活动中。脊髓由许多不同的、高度相互连接的细胞类型组成。为了

常有爱美人士苦恼肥胖带来的一系列负面影响，认为「一胖毁所有」，既影响外形美观，又损害身体健康。目前，超重和肥胖已成世界性难题，每年的 5 月 11 日是世界防治肥胖日，提倡科学饮食、健康生活，进而减轻肥胖给个人和社会带来的沉重负担。 然而，最新研究发现，有时候肥胖并非一无是处，它在抗病毒免疫方面发挥着独特的作用。 2022 年 11 月 8 日，来自韩国高等科学技术研究院的 Heung Kyu Lee 研究团队在 Cell Reports 杂志发表研究论文 Obesity enhances antiviral immunity in the genital mucosa through a microbiota-mediated effect on Ύδ T cells。该研究发现饮食诱导的肥胖竟可以保护雌性小鼠免受生殖器疱疹病毒产生的致命伤害。 具体来说，与肥胖相关的阴道菌群，能够通过Ύδ T 细胞保护宿主免受生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染。此外，肥胖相关菌群可产生 L-精氨酸，L-精氨酸通过伪缺氧维持Ύδ T 细胞中的 NKG2D 表达，清除 HSV-2 病毒。即肥胖相关

眼免疫性疾病 (ocular immune diseases, OID) 是指由于异常免疫炎症反应导致的一大类眼病，包括葡萄膜炎、角膜移植排斥和过敏性结膜炎等。OID 病程长、易复发，导致眼组织损害，常严重危害视力。目前糖皮质激素和免疫抑制剂等非特异性治疗是 OID 的主要治疗方法，但疗效有限，副作用大。 OID 目前面临的核心难题是致病机理不明，缺乏特异有效治疗，导致视力损伤、预后差。因此，阐明 OID 发病机理并开发特异安全有效的治疗新策略，具有重要的科学意义和临床价值。 为解决这一临床难题，中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室苏文如教授团队，基于 JAK-STAT 这一关键信号通路，开展了一系列临床前和临床研究，开发眼免疫性疾病防治新方法。 在 OID 病理过程中，CD4+ 病理性 T 细胞和调节性 T 细胞免疫失衡是发病的中心环节。巨噬细胞和肥大细胞与 CD4+ T 细胞存在交互作用，一起参与免疫失衡介导的 OID 发生、发展。免疫细胞活化后分泌的炎症因子通过自分泌或者旁分泌途径，激活细胞因子信号通路，从而形成瀑布效应导致细胞活化和炎症。 在这些信号通路下游，JAK-ST

你是「社恐」吗？随着生活和工作节奏的加快，越来越多的人成了宅男宅女，拒绝甚至恐惧社交。 有研究报道社交行为受损是多种神经发育障碍的标志，包括自闭症和精神分裂症。我们往往认为神经发育由大脑调控，但近些年，一些科学研究发现，大脑还受到了肠道微生物群的影响。 2022 年 11 月 1 日，美国俄勒冈大学神经科学研究所的 Judith S.Eisen 团队在 PLOS Biology 杂志上发表了一篇题为 The microbiota promotes social behavior by modulating microglial remodeling of forebrain neurons 的研究性论文。该研究发现了肠道微生物会影响斑马鱼的社交行为，并找到了将肠道微生物群与大脑中社交行为相关神经元联系起来的途径。 在健康的鱼体内，肠道微生物会刺激一种叫做小胶质细胞的细胞，去修剪神经元之间多余的连接。修剪是健康大脑发育的正常部分。就像柜台上的杂乱一样，额外的神经连接会妨碍真正重要的神经连接，导致信息混乱。在没有这些肠道微生物的斑马鱼中，修剪没有发生，斑马鱼则表现出社会交往的缺陷。图片来源

本周学术君继续为带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Communications：发现细胞焦亡在抗肿瘤免疫中起重要作用 增强剂失调是否在肿瘤免疫中发挥调节作用，目前处于未知状态。 2022 年 11 月 2 日，天津医科大学胡德庆及中国医学科学院、北京协和医学院 Gao Xin 联合在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Enhancer decommissioning by MLL4 ablation elicits dsRNA-interferon signaling and GSDMD-mediated pyroptosis to potentiate anti-tumor immunity。 该研究证明了两种增强子相关的组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）单甲基转移酶，可增强肿瘤免疫原性和促进抗肿瘤 T 细胞反应。揭示了 dsRNA 干扰素信号传导和 GSDMD 介导的细胞焦亡，对于在 MLL4 消融的肿瘤中增加抗肿瘤免疫力和改善免疫治疗效果至关重要。图 1：来源 Nature Communications 2. Can

导读 随着年龄的增长，衰老细胞在各种组织中积累，导致过度炎症，从而导致组织内稳态失衡。这一过程中，免疫系统紊乱也可能参与其中。据报道，癌基因诱导的衰老肝细胞和损伤诱导的衰老星状细胞可分别被活化的 T 细胞和自然杀伤细胞清除。 然而，关于免疫系统是如何在自然衰老过程中监测细胞衰老的，领域内却知之甚少。体内衰老细胞的特征因其来源和刺激的不同而不同，特定类型的衰老细胞可能随着年龄的增长而积累。其中，对不「友好」细胞（如癌细胞）的免疫监视是由免疫检查点进行调控的。因此，有科学家推测这种机制可能也适用于衰老细胞。 2022 年 11 月 2 日，东京大学等单位的研究人员在 Nature 发表了题为 Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes 的文章。该研究发现应用于癌症治疗的 PD-1 抑制剂还可以清除衰老细胞，发挥抗衰老作用。 研究表明，部分衰老细胞表达免疫检查点程序性死亡配体 1（PD-L1），PD-L1+衰老细胞在体内随年龄增长而积累。PD-L1 阴性细胞对 T 细胞的监测敏感，而 P

为了鼓励人们加强体育锻炼、增强体质，世界卫生组织（WHO）在《体育锻炼和久坐行为指南》中提出每周至少进行 150 至 300 分钟的中等强度运动或 75 至 150 分钟的剧烈运动，并着重进行力量训练。 运动的好处数不胜数，既可以改善人体的新陈代谢，强身健体，又可以给人带来愉悦感、减轻压力，还有研究表明运动可以预防癌症发生。运动有益健康是众所周知的道理，但大部人认为只有保持长时间的运动才能达到改善健康的目的。对于忙碌的科研工作者或是上班族来说，经常无法腾出足够的时间来进行体育锻炼。 不过，近日一篇发表在欧洲心脏病学会期刊 European Heart Journal（IF = 35.855）上的研究论文为没有充足时间运动的人带来了福音，该研究表明：每天仅进行两分钟的剧烈活动（每周总计 15 分钟），就可以带来健康益处，与死亡风险的降低有关。图片来源：European Heart Journal 在这项研究中，招募了 71,893 名没有心血管疾病或癌症的成年人, 中位年龄为 62.5 岁，56% 的参与者为女性，受试者平均随访 5.9 年。研究人员测量了参与者每周剧烈运动的总量和短时间

10 月 31 日，2022 达摩院青橙奖公布，15 位平均年龄仅 33 岁的中国青年科学家获奖，每位获奖者将得到百万奖金及科研支持。获奖者中有 2 位从事生命科学领域，其中一位是来自西湖大学生命科学学院的副研究员白蕊。 她还曾入选由中国科协评选的「未来女科学家计划」，获得欧莱雅-联合国教科文组织评选的「世界最具潜力女科学家奖」。图片来源：西湖大学官网 白蕊本科就读于武汉大学，在大三时听了施一公的一场讲座后，被他的科研观和大局观吸引，坚持选施一公作为导师。此后，便接触到了「剪接体」这一世界级难题。 RNA 剪接是生命体解读遗传密码的核心步骤，即把遗传密码中的内含子「剪」出来，外显子「接」一起的过程，由细胞核内的剪接体负责执行。人类的遗传疾病大约有 35% 都是因为剪接异常造成的。然而，剪接体催化过程中不同构象高分辨率结构的缺失严重限制了大家对其工作机制以及 RNA 剪接的分子机理的理解。因此，对于剪接体以及 RNA 剪接通路上各复合物结构的研究，是当今世界最富有挑战性、最亟待解决的课题之一。 她曾以第一作者和共同第一作者的身份在 Science 上发表 6 篇论文，在 Cell 上发表

2022 年 11 月 1 日，国际杂志 Cell Reports 在线发表了北京大学麦戈文脑研究中心/北京大学中国药物依赖性研究所研究员李家立课题组研究论文 Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer's disease。 该研究揭示了锥体束（pyramidal tract，PT）神经元在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）中发生的异质性电生理异常，并分别探究了两类 PT 神经元在 AD 易激惹症状中发挥的作用。通过电生理学的全细胞记录和化学遗传干预手段，作者们发现内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）A-type PT 神经元兴奋性的异常增加介导了 AD 小鼠的易激惹症状。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者除认知功能减退外，还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状，这些症状不仅严重地影响了患

转眼已是十月底，距 2022 年结束仅有两个月的时光，想必科研人在做最后的冲刺，为 2022 年画上圆满的句号。 1. Nature Chemical Biology：治疗瘙痒的新途径 慢性瘙痒等病症令无数人不堪其扰，然而目前尚未有效的针对瘙痒的新疗法。 2022 年 10 月 27 日，北京大学化学学院雷晓光教授等团队联合在 Nature Chemical Biology 杂志发表研究论文 Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist。研究表明 TRPV3 通道在皮肤生理中起着至关重要的作用。 该研究发现 Trpvicin 是 TRPV3 的一种有效的亚型选择性抑制剂，冷冻电镜复合物结构提示 Trpvicin 通过使其稳定在封闭状态来抑制 TRPV3 通道，并在小鼠模型中显示出抑制瘙痒和脱发的药理潜力。图 1：来源 Nature Chemical Biology 2. STTT：揭示脂质代谢在癌症转移过程起重要作用 癌细胞在人体中的增殖和转移常通过重组脂质代谢实现，然而脂质代谢在转移中的作用不明。 2022 年 10 月

抑郁症是最常见的精神障碍之一，与严重的健康和社会经济后果相关，困扰着全世界超数亿人。 20 世纪 50 年代，经典的抑郁症发病理论——「单胺假说」被提出。该假说认为抑郁症的发生与单胺类神经递质（包括 5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的缺乏有关，因此可以通过提高神经突触间隙的单胺浓度来改善抑郁症状。目前广泛应用的第三代抗抑郁药物，也正是建立在这一经典理论基础之上。 目前基于「单胺假说」开发的抑郁症药物，大多是针对 5-羟色胺转运子（SERT）。然而，这类药物存在多个弊端，它们不仅需要长达 2-4 周的时间才能生效，并且仅对一部分患者有效，甚至有部分患者会症状加重并导致自杀。 近年来，氯胺酮由于快速起效的特点，可以在短时间内缓解抑郁症状，而成为了一类新型抗抑郁症药物。它还有个更为大众熟悉的名字「K 粉」。氯胺酮的潜在成瘾特性和精神分裂症的风险，使得它成为一把双刃剑。因此，开发新的安全且快速起效的抗抑郁药物及作用靶点是一个亟待解决的科学问题。 今日，发表在 Science 杂志的最新研究中，来自南京医科大学的周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队设计合成了一种新型的快速起效的抗抑郁

燃烧多余卡路里，保持健康身材的生活理念正在被现代人广泛接受并付诸实践。对于爱美人士而言，「有效」和「安全」是其特别关注的点，既要有效地甩掉脂肪，也要保障减肥时身体机能维持平衡的状态。 间歇性禁食是一种进食和禁食交替进行的饮食方式，越来越多的证据表明，间歇性禁食可以有效预防多种疾病，包括糖尿病、癌症和神经退行性疾病。此外，间歇性禁食也是减少热量摄取、减轻体重、改善代谢的可行策略，因此成为不少爱美人士的减肥首选。 间歇性禁食有着多种不同方案，常见的有 16：8 断食法（16 小时禁食，8 小时进食）、12:12 断食法，甚至还有更极端的 23：1 断食法。虽然间歇性禁食有益于健康，但每次禁食的最佳持续时间仍然是一个悬而未决的问题。 2022 年 10 月 25 日，湖南师范大学李国林团队在 Cell Reports 杂志发表研究论文 Circadian transcriptional pathway atlas highlights a proteasome switch in intermittent fasting，该研究发现禁食 16 小时是一个关键节点，能够启动肝脏中 43 条经典

昨日（10 月 24 日），是程序员节。工作压力大、作息不规律的程序员，也被网友戏称为「头发最珍贵的职业」。如今，以程序员为代表的许多年轻人，由于快速的生活节奏和生活压力，从一头秀发浓密到稀疏，早早就秃了顶。 为了应对日益严重的脱发，已出现了多种治疗方法。植发正是一种当前新兴的治疗方法，一般通过将后脑勺的毛囊移植到需要移植的部位，让原本「秃」了的地方重新长出新发。但这一方法不仅会引起后脑勺的肿大疼痛甚至造成疤痕，也不适用于那些原有毛囊数量不足的人。 近日，由日本横滨国立大学研究团队发表在 Science Advances 杂志上的一篇研究，为脱发者带来了新的福音。该研究成功在体外培养产生了毛囊类器官，以几乎 100% 的效率生成毛囊和毛干，并在移植到裸鼠皮肤上后，依然具有强大的毛发再生能力。 这一体外毛囊模型将帮助我们增加对毛囊发育的理解，还可用于毛囊再生和脱发治疗相关的药物筛选和动物试验。甚至有一天，实验室培养的人类毛囊将可能用于移植，以治疗脱发。图片来源：Science Advances 研究背景 在胚胎发育的早期，称为表皮层的皮肤外层和称为间充质的结缔组织之间会发生相互作用。这些

1. Neuron：发现社会记忆巩固的潜在神经回路 海马体 CA2 区在社会记忆中起着关键作用，然而，哪些神经回路负责巩固新编码的社会记忆仍然未知。 2022 年 10 月 21 日，陆军军医大学谌小维及覃涵共同通讯在 Neuron 杂志发表研究论文 REM sleep-active hypothalamic neurons may contribute to hippocampal social-memory consolidation。 该研究使用特定回路的光学和单细胞电生理记录小鼠，在下丘脑 SuM 中发现了一小群 CA2 投射神经元，它们只在快速眼动睡眠时活跃，探索了睡眠在社会记忆巩固中的作用及其潜在的回路机制！图 1：来源 Neuron 2. Nature：基因如何决定身高？ 大量研究表明，人的身高在很大程度上由遗传因素决定。 2022 年 10 月 20 日，昆士兰大学分子生物科学研究所 Loïc Yengo 教授团队外加数百位研究者等在 Nature 杂志发表研究论文 A saturated map of common genetic variants associate

睾丸间质细胞（Leydig cell，LC）合成分泌了男性体内超过 95% 的睾酮，对维持男性性征、内分泌稳态及生殖功能至关重要。当基因突变损害 LC 的正常功能引起睾丸间质细胞衰竭（Leydig cell failure，LCF），则会导致睾酮缺乏、性发育异常和男性不育。外源性睾酮补充虽能部分恢复患者的血清睾酮水平，但会引起多种严重的不良反应，且进一步抑制精子生成。因此，亟需寻找替代疗法。 LCF 的根本原因是参与睾酮合成的基因存在缺陷，基因治疗是最具潜力的策略之一。腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）具有组织细胞靶向性、免疫原性低以及非整合性等多种优势，在基因治疗中发挥重要作用。但 AAV 介导的基因疗法治疗 LCF 的可行性、安全性及有效性如何，尚未见报道。 2022 年 10 月 20 日，中山大学中山医学院项鹏团队联合中山大学附属第一医院邓春华团队，在 Cell Reports Medicine 发表了题为 AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-defi

脂肪组织分为三种类型，其中白色脂肪负责储存能量，棕色和米色脂肪可以将营养物质代谢产生的能量以热能的形式释放，用于维持体温。棕色脂肪的激活和白色脂肪的米色化，可以增加机体能量消耗，是抵抗肥胖的有效策略。在寒冷条件下，机体激活脂肪组织的脂肪分解（脂解）过程，分解甘油三酯产生甘油和游离脂肪酸，为整个适应性产热过程提供能量代谢的底物。一些游离脂肪酸还能作为配体，激活 PPARα 等核受体的功能，进而促进产热相关基因、脂肪酸氧化基因的表达，激活米色脂肪和棕色脂肪功能。ATGL（由 Pnpla2 编码）是催化甘油三酯分解第一步反应的限速酶。脂肪组织特异性敲除 ATGL 的小鼠更容易发生肥胖，寒冷耐受能力严重受损，同时伴随棕色脂肪的白色样改变 [1]。HSL（由 Lipe 编码）负责催化甘油三酯分解的第二步反应。增加小鼠脂肪组织 HSL 的活性抑制了高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性 [2]。这说明脂肪组织脂解在调控机体适应性产热、能量代谢及影响肥胖发生发展中发挥重要作用。转录因子 PPARγ 可以促进 ATGL 和 HSL 的表达从而促进脂解 [3]，然而其具体调控机制尚未完全阐明。

导读 随着生活水平的提高，肥胖在人群中越来越普遍，已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题。肥胖的根本原因是能量摄入和消耗之间的不平衡，而提起减肥，更无外乎是「管住嘴，迈开腿」。 近年来在减肥圈中有一种备受关注的一种饮食模式——限制时间饮食（Time-restricted feeding, TRF），就是将进食时间限制在一天的特定时间段内。不久前，因为沈腾成功减肥而被推上微博热搜的「168 饮食法」也正是限时饮食的一种常见形式。此前，已有不少研究表明限制时间饮食对代谢健康有诸多好处，还可以帮助延缓衰老。 今日，美国西北大学范伯格医学院的研究团队在 Science 发表的最新研究 Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis，又一次揭示了限时饮食在控制体重和改善代谢健康中的作用。研究发现，在生物钟的活动阶段进食，脂肪组织会通过增强产热作用燃烧更多的卡路里，从而减缓肥胖的发展。图片来源：Science 主要研究内容 饮食的昼夜节律紊乱通过减少能量消耗促进肥胖 研究人员发现，仅在小鼠的非活动期