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胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。与同为东亚地区的日韩两国早期胃癌比例高相比，我国胃癌患者在确诊时近 80% 为进展期胃癌。规范化的外科手术仍然是胃癌根治性治疗的核心，而围手术期综合治疗则是进一步提高进展期胃癌疗效的重要突破口。当前，以靶向和免疫为主导的新型药物治疗在肿瘤研究领域中如火如荼，而化疗仍是其中非常重要的基础治疗。业已发现，不同胃癌患者对化疗的获益具有明显差别，包括但不仅限于肿瘤异质性、患者自身免疫状态等多个因素可能与胃癌患者的化疗疗效相关，多项研究从肿瘤局部免疫微环境的角度探索个中机制，以寻求可被干预的新靶点。而基于系统免疫水平，从新的角度去理解肿瘤患者综合治疗疗效差异产生的原因和机制，有望带来新的研究突破。2023 年 1 月 31 日，复旦大学附属中山医院胃癌中心孙益红/汪学非/崔越宏团队在 Cell Press 细胞出版社旗下期刊 Cell Reports Medicine 杂志在线发表发表了题为 Multiplex immune profiling reveals the role of serum immune proteomics in predicting re

全世界范围内，每年因癌症死亡的人数突破千万，给社会和个人带来沉重的负担，令人「谈癌色变」。目前，攻克癌症多采用综合治疗，以外科手术、化疗、放疗相结合为主，根据个体差异结合靶向治疗与生物治疗等方式，提高预后效果和患者生存率。 然而，抗击癌症过程中，除了巨大的经济支出，患者所受到的生理和心理痛苦亦是不可避免的，极大地影响癌症患者的生活质量和治疗依从性。因此，通过接种疫苗的方式来预防和治疗癌症，一直是医学研究者的梦想。 2023 年 1 月 31 日，美国西北大学国际纳米技术研究所 Chad A. Mirkin 院士团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志发表研究论文 Multi-antigen spherical nucleic acid cancer vaccines，该研究开发了一种显著提高多种癌症疫苗效力的新方法。 研究人员利用化学和纳米技术，改变了疫苗上抗原和内源性佐剂的结构位置（抗原靶向免疫系统，佐剂是增加抗原有效性的刺激剂），大大提高了疫苗的性能。这一突破性的疫苗设计原则使得靶向癌细胞的 T 细胞数量增加了一倍，将这些细胞的活性提高了 30%，并

肿瘤微环境因素引起的免疫抑制性反应是导致 T 细胞免疫治疗效果不佳的一大主要诱因。这些不利的微环境因素能够诱导 T 细胞的代谢压力并损害线粒体健康，最终导致肿瘤浸润 T 细胞（TILs）代谢紊乱及功能耗竭。已有报道显示肿瘤组织中低糖、低氧以及高胆固醇的微环境抑制了 TILs 的扩增，分化及效应功能【1-3】。 然而，有趣的是，叶丽林团队发现 TILs 中仍保留了一群具备一定自我更新能力且具有抗肿瘤效果的 TCF1+ T 细胞亚群，即「干性样」肿瘤浸润 T 细胞（stem-like TILs）【4】。「干性样」肿瘤浸润 T 细胞是响应免疫检查点治疗（如 anti-PD-1 治疗）的主体细胞群体，了解这一群体细胞产生及维持的内外在因素对于优化提高免疫治疗策略具有重要指导意义。然而，对于「干性样」T 细胞亚群在肿瘤微环境中是如何维持并存在的，目前研究的还不是很清楚。Nicholas P. Restifo 团队分别在 2016 年及 2019 年报道了肿瘤组织中过载的钾离子在抑制 TILs 效应功能的同时，通过重塑 T 细胞内的代谢维持了 TILs 的干性及自我更新能力【5,6】。 酸性微环境

导读 目前，塑料生产时使用的许多内分泌干扰化学物质 (EDCs) 已成为影响健康的重大隐患，塑料基化学双酚 A (BPA) 和许多邻苯二甲酸酯增塑剂与人类代谢疾病风险增加有关。其中，BPA 对健康的不良影响已被广泛研究，邻苯二甲酸酯暴露也被证明与人类心脏代谢疾病风险增加和死亡率增加有关。 除了影响成人健康外，父母接触环境中的有毒物质（包括塑料相关的 EDCs）还会导致代谢障碍，包括肥胖和糖尿病，并且这些代谢疾病风险可能会传播给他们的后代。例如，环境压力诱导的表型可以在种系中「记忆」并传递给后代。 不过，这些研究数据大多数来自于产妇接触后对子代健康的影响。然而，新出现的证据表明，表观遗传也可能发生在父系和后代之间，它们以非 DNA 序列为基础的方式传递这种表型。其中，精子小非编码 RNA (sncRNAs)，包括 rRNA 衍生的小 RNA (rsRNAs) 和 tRNA 衍生的小 RNA (tsRNAs) 组成「精子 RNA 密码」，它们携带重要的表观遗传信息，可诱导父系获得性代谢障碍的代际传递。 2023 年 1 月 23 日，来自加州大学河滨分校的研究团队在 Environmen

新冠肺炎中的NK细胞功能障碍（dysfunction）及策略1. COVID-19的免疫学特征新冠病毒感染疾病（COVID-19）这场持续存在的大流行在全球范围已感染数亿人口，而且造成了数百万人口的死亡。SARS-CoV-2 感染在大多数情况下的特征是发热、疲倦和干咳等轻度症状。在极少数情况下，可以导致严重的并发症，如细胞因子释放综合征(CRS)，噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这些严重并 ...

2020年开始的新冠疫情对人类社会的生存和发展构成了严重的挑战，尽管有相当部分人群施打了疫苗，但病毒不同变异株的出现降低了疫苗的有效性，这就需要其他策略来预防及治疗COVID-19，特别是对于免疫系统受损且发生严重COVID-19的风险增加的患者。已有研究表明，T细胞免疫疗法被证明是治疗免疫系统受损患者的病毒性疾病的有力工具。使用病毒特异性T细胞治疗疾病已经被证明是一种成功的策略，对EB病毒（EBV）、巨细胞 ...

假期转瞬即逝，美好的时光匆匆而过。想必小伙伴们新的一年又有新的科研目标。本周学术君继续带来最新一周的 CNS 进展，助力大家勇攀科研高峰！1. PNAS：新年开门红，颜宁团队首个研究成果发表电压门控钠通道 Nav1.6 的功能异常可能导致癫痫等神经系统疾病。2023 年 1 月 25 日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在 PNAS 杂志发表研究论文 Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6。该研究揭示了总体分辨率为 3.1 Å、人电压门控钠通道 Nav1.6 的冷冻电镜结构，揭示了一种涉及 Trp302 和 Asn326 的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及 β1 亚基，稳定了重复 I 中的细胞外环，对相关的 Nav1.6 突变进行定位，为治疗癫痫等神经疾病提供了结构基础。图 1：来源 PNAS 2. Nature Communications：长期服用他汀类药物加剧糖尿病肾病风险 慢性他汀类药物对糖尿病肾病的有效影响是否大于有害影响，目前情况不明。 2023 年 1 月 24 日，中山大学蔡卫斌团队在

课程介绍：1.精子冷冻的原理及发展；2.为什么要做精子冷冻；3.怎么做小鼠精子冷冻；4.精子冷冻的异常情况；5.精子冷冻存在的难点。

课程介绍：1.胚胎移植的新应用；2.小鼠胚胎移植的技术种类；3.小鼠胚胎移植步骤；4.影响胚胎移植效率的关键因素；5.常见问题和解决办法。

课程介绍：1.小鼠基因型鉴定要点；2.基因鉴定常见问题处理。

课程介绍：1.小鼠精子冷冻复苏；2.小鼠胚胎冷冻复苏；3.小鼠体外受精；4.小鼠胚胎培养。

课程介绍：1.小鼠遗传分类；2.不同小鼠的配繁路线；3.小鼠繁育记录；4.案例分享。

一、小鼠腹腔注射腹腔注射是常见的给药方式，尤其是在麻醉时。常见的麻醉方法均是麻醉药物腹腔注射。1. 小鼠腹腔注射可以用 1 mL 的注射器，配合 4 号针头。2. 腹腔注射时右手持注射器，左手的小指和无名指抓住小鼠的尾巴，另外三个手指抓住小鼠的颈部，使小鼠的头部向下。这样腹腔中的器官就会自然倒向胸部，防止注射器刺入时损伤大肠、小肠等器官。进针的动作要轻柔，防止刺伤腹部器官。3. 尤其是对于体重较小的小鼠，腹腔注射时针头可以在腹部皮下穿行一小段距离，最好是从腹部一侧进针，穿过腹中线后在腹部的另一侧进入腹腔，注射完药物后，缓缓拔出针头，并轻微旋转针头，防止漏液。4. 小鼠腹腔注射的给药容积一般为 5-10 mL/kg。 二、小鼠静脉注射这也是常见的操作，稍微有点难度，没有指导的话，一开始可能会感觉有点手足无措。但是可以肯定的说，只要掌握了方法，小鼠的尾静脉注射还是很容易的。1. 首先要固定小鼠，最简单的固定方法就是把小鼠放在盒子里面，让它的尾巴伸在盒盖的外面，用手抓住小鼠尾巴，轻轻往外拽，就可以固定好小鼠了。这种固定方法，小鼠可以在盒子里面活动，固定的也不是很牢固，但是只要你尾静脉注射的手

前言相对于过去常用的肿瘤细胞接种和免疫缺陷小鼠模型，基因修饰小鼠（GEM）模型是建立在天然完整免疫条件下的原发（de novo) 肿瘤，因此，作为肿瘤学研究的工具 , GEM 模型更能模拟人肿瘤的组织病理学和分子学特征，表现为有更好的遗传异质性，其优势在于能反映肿瘤细胞自身，以及肿瘤微环境中细胞等相互作用因素，包括具有引起原发肿瘤开始形成到发展为转移性疾病的能力。GEM 模型的建立及应用极大促进了肿瘤学研究领域发展与进步。目前，GEM 模型已成功应用于验证潜在肿瘤基因与药物靶点，考核治疗效果，分析肿瘤微环境影响，以及评价药物耐药性机制等研究领域。而且，结合临床病人研究与构建更加合理有效的 GEM 模型，优化肿瘤干预的临床前试验，无疑将进一步促进肿瘤治疗新策略的研发，提高其有效转化为临床上实际应用的成功率。目前肿瘤学研究面临的主要挑战肿瘤学研究及肿瘤治疗在临床上仍然面临着许多挑战，其中抗肿瘤药物耐受性的形成和肿瘤转移性疾病是当前面临的两个重要现实难题。抗肿瘤耐药性的产生是由于异质性肿瘤中的原发突变的出现，或治疗前耐药克隆的大量生长引起的，而现有靶向抗肿瘤制剂的单一疗法，或化学药物疗法都无

小鼠和大鼠可谓是生命科学实验室里的明星，成功的小鼠和大鼠模型可谓是 「生命科学的好帮手」。很多人想自己设计或是了解条件性基因敲除小鼠，此文供参考。条件性基因敲除小鼠的设计利用了 Cre/LoxP 或 Flipe/Frt 原理。它们都是位点特异性重组 酶系统。这里以 Cre/LoxP 系统为例。比如在待敲除的一段目标 DNA 序列的两端各放置一个 loxP 序列，得到 flox(flanked by loxP) 小鼠。将 flox 小鼠与带有细胞特异性表达 Cre 的小鼠交配繁殖，以获得在特定细胞里把目标基因敲除掉的小鼠，即条件性基因敲除小鼠。此外，若与控制 Cre 表达的其他诱导系统 (比如 CreERT2) 相结合，还可以对某一基因同时实现时空两方面的调控。Cre/loxP 系统来源于噬菌体，可以介导位点特异的 DNA 重组 。该系统含有两个组成成分：一个是一段长 34bp 的 DNA 序列 (LoxP 序列)，含有两个 13 bp 的反向重复序列和一个 8 bp 的核心序列。 LoxP 的方向由中间这 8 个碱基决定。这段 LoxP 序列是 Cre 重组酶识别的位点。另一个组成部分

原理：转基因动物是指染色体基因组中整合有外源基因并能遗传给后代的一类动物。整合到动物染色体基因组的外源基因称为转基因。转基因技术则是指制备转基因动物所需的一套技术，它涉及外源基因的构建、载体和受体的筛选、基因导人技术、供转基因胚胎发育的体外培养系统和宿主动物等许多方面。当制备转基因动物时，外源基因可能只整合到动物的部分组织细胞的基因组，也可能整合进动物所有组织细胞的基因组中。部分组织细胞的基因组中整合有外源基因的动物，称为嵌合体动物。此类动物中，只有外源基因整合的「部分组织细胞」恰为生殖细胞时，转基因才具有遗传性状，否则，外源基因将不能传给子代。转基因的方法多样，有胚胎干细胞法、逆转录病毒载体法，显微注射法等，此章介绍显微注射法制备转基因小鼠。此法获得转基因动物的数量较多。一、显微注射法的基本原理和方法转基因小鼠制备的基本原理是将改建后的目的基因(或基因组片段)用显微注射法注入供体小鼠的受精卵(或着床前胚胎细胞)，然后将此受精卵(或着床前胚胎细胞)再植入受体动物的输卵管(或子宫)中，使其发育成携带有外源基因的转基因动物，通过分析转基因和实验小鼠表型的关系，研究揭示外源基因的功能，而且可

基因编辑技术的飞速发展, 特别是近年来 CRISPR 技术的广泛应用，使得人类拥有了前所未有的改变和修饰基因组的能力。CRISPR 技术来源于细菌本身对抗噬菌体的「免疫系统」，这项技术利用单链引导 RNA (sgRNA) 和 Cas9 蛋白，可以在体内和体外简单、迅速、低成本实现基因编辑。利用 CRISPR 技术不仅可以对编码基因进行有效编辑和基因组的大规模筛选，而且还可以结合 NGS 对非编码 RNA（ncRNA）进行功能研究。CRISPR 技术已经广泛应用于全球各个实验室，几乎可以对所有细胞系和大多数常用实验动物的遗传物质进行改造。CRISPR 技术在人类遗传性疾病、病毒感染疾病和癌症的相关研究中具有广阔前景和巨大发展潜力。操作流程：1、靶位点确认及 sgRNA 设计2、构建哺乳动物细胞 Cas9/sgRNA 载体3、sgRNA 活性验证4、细胞转染5、筛选特定表型细胞6、基因组 NGS 测序7、建立稳定敲除的细胞株研究思路：1. 哺乳动物细胞基因敲除（knock-out）/敲入（knock-in）（1）sgRNA 设计基因组定制化的 sgRNA 设计基因组或者 Panel 范围内

随着生活节奏的加快，越来越多的人成为了久坐族。这是指那些大部分时间需要坐着的人，而且经常是从上班坐到下班。这种久坐的工作状态虽然舒适，却存在不少危害。 研究表明，久坐与许多健康问题有关，包括肥胖症和构成代谢综合征的一系列状况，即血压升高、高血糖、腰部脂肪过多和胆固醇水平异常。坐得太多和太久似乎也会增加心血管疾病和癌症致死的风险。 基于这些发现，医生往往会建议所有成年人要少坐多动，但是我们多久需要从椅子上站起来，又需要运动多久，才能抵消久坐对健康的影响呢？ 近日，由哥伦比亚大学医学院的 Keith Diaz 博士领衔的团队在 Medicine & Science in Sports & Exercise 期刊上发表了题为 Breaking Up Prolonged Sitting to Improve Cardiometabolic Risk: Dose-Response Analysis of a Randomized Cross-Over Trial 的研究性论文，该研究评估了在久坐期间起身走动的不同频率和持续时间所带来的影响，发现在久坐期间每 30 分钟起身步行 5

俗话说，笑一笑，十年少。喜怒哀乐是人之常情，不同的人面对外界环境的变化也会出现迥异的情绪反应。 众所周知，良好的情绪和心态能使人保持相对充满活力的状态，而负面情绪、焦虑和抑郁情绪则常会引发一系列健康隐患，被认为会促进神经退行性疾病和痴呆的发生。那么，人类的负面情绪对大脑的影响是什么? 它们的有害影响能否被限制，进而使人们不做情绪的奴隶，有效地捍卫个人健康呢? 2022 年 1 月 13 日，瑞士情感科学中心、日内瓦大学 Sebastian Baez-Lugo 团队在 Nature Aging 杂志发表研究论文 Exposure to negative socio-emotional events induces sustained alteration of resting-state brain networks in older adults，该研究揭示了负面情绪会持久改变老年人的大脑连接，可能加速神经退行性疾病的发展，更好地管理情绪可以防止病理性衰老和帮助限制神经退行性疾病。图 1：来源 Nature Aging 研究方法和内容 过去的 20 年里，神经科学家一直在研究大脑对情绪

「小酌怡情，大饮伤身」这一说法流传已久，人们普遍认为喝一点小酒可以使人心情愉悦，而饮酒过量则对身体健康不利，但事实果真如此吗？ 长期过量饮酒对身体健康的伤害是毋庸置疑的，会导致直接或间接的不良反应，包括心血管疾病、营养缺乏、癌症和加速衰老等。之前，已有不少研究探索了饮酒和大脑健康之间的联系，强有力的证据表明大量饮酒会导致大脑结构发生变化，包括大脑灰质和白质的大幅减少，但少量饮酒对大脑的影响尚不明确，甚至有研究认为少量饮酒可能对老年人的大脑有益。 2022 年 3 月 4 日，发表在 Nature Communications 上的研究 Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank 中，来自宾夕法尼亚大学的研究团队对超过 3.6 万多名中老年人的数据进行了分析并发现：即使是少量饮酒也与大脑容量的减少有关。图源：Nature Communications 研究内容 在本次研究中，纳入了来自英国生物银行资源库中 36678 名中老年人（52.8% 为女性