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新的一年新气象，科研人开启探索新征程。本周学术君带来最新 CNS 进展，助力大家勇攀科研高峰！1. Cell Metabolism：间歇性禁食能够延寿并降低多种疾病风险大量研究表明，禁食可改善人体代谢健康。2023 年 1 月 3 日，美国索尔克生物研究所 Satchidananda Panda 团队在 Cell Metabolism 杂志上发表研究论文 Diurnal transcriptome landscape of a multi-tissue response to time-restricted feeding in mammals。该研究在不同的时间从实验组和对照组小鼠的 22 个器官中收集组织样本，发现间歇性禁食影响着小鼠近 80% 的组织部位的基因表达，可促进寿命延长，并降低糖尿病、心脏病、高血压和癌症等风险。图 1：来源 Cell Metabolism2. Nature：新冠病毒可能导致男性过度免疫反应自 2019 年新冠病毒的爆发和肆虐以来，给人们的正常生活与身心健康带来了巨大的负面影响。2023 年 1 月 4 日，美国国家过敏和传染病研究所John S Tsa

2023 年 1 月 6 日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在 Cell 杂志在线发表题为 Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence 的研究论文。该研究首次发现了年轻的 ERV 亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出阻断 ERV 古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。病毒与人类之间的协同进化关系源远流长，它们之间的交锋从未随时间停止过。在这场旷日持久的战争中，一方面，病毒使人类饱受疾病困扰，甚至死亡，并在此过程中对人类基因组不断地利用与改造；另一方面，人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵，使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管，协同进化。 内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹——「古病毒化石」。在漫长的岁月中，大量 ERV 的遗传信息被人类细胞俘

疫苗的发明，可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。从牛痘疫苗、狂犬病疫苗到新冠疫苗，研发、生产并接种疫苗，在控制甚至是消灭传染性疾病中发挥了不可磨灭的作用。 说到癌症疫苗，我们第一个想到的可能就是 HPV 疫苗，这是一种预防性癌症疫苗，可以通过预防感染人乳头瘤病毒而导致的癌症。而我们这篇文章要讲的，是一种双功能抗癌疫苗，既可以刺激免疫系统识别和攻击癌细胞，以达到癌症治疗的目的，又能预防癌症的复发。 2023 年 1 月 4 日，Science Translational Medicine 杂志发表的一项研究中，来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究团队开发了一种新的细胞疗法来消除肿瘤，并诱导长期免疫力、训练免疫系统，使其能够预防癌症复发。该团队在致命的胶质母细胞瘤的小鼠模型中测试了他们的双效癌症杀伤疫苗，并取得了安全、有效的结果。 在这项研究中，科学家们正在利用一种新的方法将癌细胞转化为有效的抗癌剂。「我们的团队追求一个简单的想法：将癌细胞转化为癌症杀手和疫苗，」该研究的通讯作者 Khalid Shah 表示，「利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统

导读SARS-CoV-2 变体 BQ.1.1 和 XBB.1 已在全球范围内传播，前期的研究数据表明，这两个变体与大多数 Omicron 突变体相比具有更优越的生长优势。但是，根据最新的消息，另一 SARS-CoV-2 重组亚型 XBB.1.5 在美国感染人数快速增长，已迅速成为美国的优势毒株，预计很快将会超过现有的流行亚型，并且极有可能引发下一波全球 COVID-19 传播。图片来源：bioRxiv尽管 XBB.1.5 拥有着高传播性，但是其内在的分子机制目前仍不清楚。2023 年 1 月 3 日，北京大学曹云龙团队及其合作者在预印本平台 bioRxiv，发表了题为 Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion 的文章，报道了关于 XBB.1.5 的最新研究成果。该研究表明，XBB.1.5 的传播性增强是由与 ACE2 的强结合和抗体逃逸共同促成的，该团队此前开发的中和抗体 SA55 对 XBB.1.5 仍有很强的活性。这一结果对

导读 APOE 的基因产物 APOE 在脂质代谢、免疫调节和神经学中起着关键作用。最常见的三种 APOE 等位基因对应于三种蛋白质异构体，分别是 APOE2、APOE3 和 APOE4，它们仅在 112 和 158 两个氨基酸位置上存在差异。尽管只存在微小差别，但前期的研究数据表明，这些 APOE 亚型在生理和病理学层面却表现出不同的作用。 其中，APOE 的免疫调节作用最初是作为血浆脂蛋白对 T 细胞增殖抑制作用的一部分被发现的。研究表明，APOE 能够抑制 T 细胞增殖和中性粒细胞激活，并且可以调节巨噬细胞功能、促进脂质抗原呈递和调节炎症和氧化。 此外，APOE 亚型在神经学和神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）中也有明显的作用。例如，与最常见的 APOE3 亚型相比，APOE4 亚型发病年龄相对较早，显著增加 AD 风险。相比之下，APOE2 则具有保护作用。目前，越来越多的证据表明，免疫系统功能障碍在 AD 病理中起着关键作用，特别是小胶质细胞的异常激活，而 APOE4 的过表达同样可以激活小胶质细胞。但是，APOE4 发挥作用的潜在机制却仍不明确。 2023 年 1 月 2

2019 年，新冠病毒的肆虐改变了全球无数人的正常生活，人们在病毒爆发和肆虐的阴影下小心翼翼地防护着，试图免受病毒侵袭。在此间，科学家和医生们呕心沥血地研发疫苗和特效药，同新冠病毒奋力地做着斗争。 维生素 D，是人体所必需的微量营养成分之一。人体获得维生素 D 的方法主要有两种，一种是晒太阳，另一种是通过食物摄取，维生素 D 主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉中。但是，据估计全球 30%～60% 的人存在维生素 D 缺乏或不足。在我国，维生素 D 不足的状况同样普遍存在。 长期以来，维生素 D 缺乏已知与免疫功能降低有关，如今也有多项研究将缺乏维生素 D 与感染新冠的风险增加联系在了一起。 缺乏维生素 D，更易感染新冠病毒 2020 年 9 月 3 日，发表在 JAMA Network Open 杂志上的一项研究 Association of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results 引起了人们的关注。该研究以 489 名患者为样本，测试了新冠确诊前的维生素 D 状态是

古往今来，英雄白头，美人迟暮，最是令人叹息。随之而来的是人们对于衰老的抗拒和不甘，渴望永葆青春、长生不老。前有徐福东渡寻找不死之药，后传说古罗马的英勇角斗士鲜血可使癫痫病患者恢复健康，重拾青春。为抵御岁月的痕迹，为抗衰以求青春永驻，实现人类的美好夙愿，科学家们前赴后继地深耕于生命健康领域，试图在历史长河中留下朵朵浪花，同时亦有无数只实验动物为人类的抗衰老大业奉献出宝贵的生命。德国医生萨利·罗德曼曾在《血库与输血》教科书中畅想:「年轻人的热血、精华泉涌一般注入老年人体内，老人的所有病痛都即将消散……」这些描述形象地展现了年轻人的血液充满了特殊的效用。但说起真正让「换血疗法」引起衰老领域研究热潮的，就不得不提及斯坦福大学 2005 年在 Nature 发表的一项「异龄异体共生」研究。研究者通过手术把年轻小鼠和老年小鼠连接在一起，使它们共享血液循环。结果发现年老小鼠的肝脏、肌肉都呈现出年轻化状态，逆转了衰老的迹象 [1]。图片来源：Nature 这一研究让「换血疗法」一炮而红，但年轻血液让年老动物「返老还童」的机制到底是什么呢？近年来不少研究正在逐步揭开背后的面纱。 2022 年 5 月 2

卵巢癌是预后最差的妇科恶性肿瘤，其主要原因在于早期诊断困难以及化疗耐药。多数卵巢癌病例发现已经是晚期，在腹腔内广泛转移。即使手术达到满意减瘤，术后辅以铂类药物为基础的化疗可使大部分患者达到完全缓解，70% 患者会在治疗结束后 2～3 年复发，随着反复复发，患者最终会发生化疗耐药而死亡。 肠道菌群通过免疫调节参与多种癌症的进展。除了肠道菌群对胃肠道肿瘤的直接影响外，科学家们逐渐发现肠道菌群失调与远处肿瘤进展之间存在潜在的相互调节。一方面，肠道菌群组成的变化与癌症有关，不同的癌症有不同的肠道菌群特征；另一方面，在检查点阻断免疫治疗期间，某些肠道微生物群的改变可以影响免疫治疗的效果。肠道微生物与肿瘤恶性表型之间的关系越来越被研究者所关注。2022 年 12 月 27 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科陈刚、孙朝阳教授研究团队在 Cell Reports 杂志上发表了一篇题为 Akkermansia Supplementation Reverses the Tumor-promoting Effect of the Fecal Microbiota Transplantation i

自新冠病毒肆虐以来，给人们正常生活带来了巨大的负面影响，令人不堪其扰。无数科学家和医生前赴后继地投身于疫苗和新药研发领域中，试图找出一款「灵丹妙药」，终结新冠病毒的嚣张气焰，捍卫人类的生命健康。 日前，新冠口服抗病毒药物 Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）在国内正式销售，定价为 2980 元/盒。这款由国外药企研发、经世卫组织认证的新冠特效药 Paxlovid ，短时间内引起国内外的关注和抢购热潮。 面对来势汹汹的新冠疫情，人们的用药需求急需满足，我国科研人员研发了一款抗击新冠病毒的药物——VV116，其作为对严重急性呼吸综合征具有有效活性的口服抗病毒药物，同时是我国首个国产靶向新冠病毒 RNA 复制酶的小分子药物抑制剂。 2022 年 12 月 28 日，上海瑞金医院赵任教授、宁光院士、上海仁济医院皋源教授等团队联合在国际医学顶刊 NEJM 杂志上发表研究论文 VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19。 该研究首次报告感染奥密克戎病毒且具有高危症状的患者的 3 期临床试验结果，患者通过口

新冠感染往往会引起发烧、咳嗽、肌肉酸痛等症状，这些症状通常伴随着感染的结束而逐渐消失。但是，也有少部分治愈者会表现出轻度或重度的后遗症，常见的有脑雾、嗅觉味觉失灵等问题。 同时，也有不少 COVID-19 患者在感染时会出现眼睛疼痛、发炎的症状，但是关于 SARS-CoV-2 对眼睛的影响仍然缺乏科学认知。 2022 年 12 月 12 日，一项发表在 Nature Communications 的研究论文 Ocular tropism of SARS-CoV-2 in animal models with retinal inflammation via neuronal invasion following intranasal inoculation 揭示了新冠病毒感染对眼睛的不良影响。该研究以小鼠为模型，发现 SARS-CoV-2 可以通过三叉神经和视神经感染大脑和眼睛，并引起视网膜炎症和深度知觉的降低。图片来源：Nature Communications研究内容SARS-CoV-2 感染视网膜神经节细胞为了研究 SARS-CoV-2 感染是否会引发眼部疾病，研究人员使用 K1

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Genetics：小鼠早期发育的 DNA 羟甲基化调控 DNA 甲基化（5mC）是哺乳动物中最为经典的 DNA 共价修饰。 2022 年 12 月 20 日，中国科学院动物研究所郭帆和王红梅团队联合在 Nature Genetics 杂志发表研究论文 Dynamics of DNA hydroxymethylation and methylation during mouse embryonic and germline development。 该研究系统性地揭示了从小鼠早期胚胎发育至生殖细胞发生过程中 5hmC 的全基因组分布与分子调控特征，揭示了父本和母本基因组之间在 5hmC 的产生以及分布上的异同，为理解早期胚胎发育过程中的表观遗传调控提供了新视角。图 1：来源 Nature Genetics 2. Nature：辐射损伤永久伤害精子 DNA，且可遗传给后代 男性辐射暴露是否会对后代造成负面影响，目前仍存在长期争议。 2022 年 12 月 21 日，德国科隆衰老及衰老相关性疾病研究所王斯瑶博士

研究背景介绍直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占所有癌症相关死亡的 3.2%【1】。据统计，每年全球有超过 70 万的直肠癌新发病例，且超过 30% 是预后不良的晚期患者【2】。新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术已成为局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer）的标准治疗方法【3，4】，但不同的局部晚期直肠癌患者对新辅助治疗的敏感性不同，只有 15-27% 的患者能达到病理完全缓解（pathologic complete response），仍有 20-40% 的患者肿瘤退缩不明显甚至对治疗完全无响应【5，6】。解析局部晚期直肠癌患者对新辅助放化疗响应异质性的机制，精准筛选对新辅助治疗响应的局部晚期直肠癌患者已成为直肠癌治疗领域亟待解决的重要临床和科学问题！放化疗能通过破坏肿瘤细胞的 DNA 来控制其恶性增殖。双链断裂被认为是放化疗诱导的细胞杀伤过程中最主要的 DNA 损伤，肿瘤细胞对放化疗的敏感性在很大程度上取决于它们对放化疗所致的 DNA 损伤的修复能力【7】。DNA 修复能力受微环境中各种代谢因素的影响。越来越多的证据显示，作为宿主新陈

急性肝脏衰竭 (ALF) 的患者并发急性胰腺炎 (AP) 早在 1973 年就被报道 1。到目前为止，文献报告的 ALF 患者中 AP 的发生率从 6% 到 41% 不等 2-5，然而其内在的病理生理学机制尚不清楚。 近日，复旦大学孙宁/李晓波团队联合海军军医大学杨田团队合作对这其中的机制进行了探索，结果表明，铁死亡在 ALF 中的胰腺损伤扮演了重要的角色。同时，ALF 导致的 β-羟基丁酸 (β-HB) 降低促进了胰腺组织的铁死亡。β-HB 能够修饰铁死亡抑制基因的组蛋白，使组蛋白 H3 赖氨酸 9 位点 β 羟基丁酰化 (H3K9bhb)，这种修饰能够促使铁死亡抑制基因的染色质开放，从而促进他们的表达来抑制铁死亡的发生。 相关研究以 β-hydroxybutyrate inhibits ferroptosis-mediated pancreatic damage in acute liver failure through the increase of H3K9bhb 为题于 2022 年 12 月 20 日发表于 Cell Reports 上，并被选为当期的 Featured

导读 部分嗅觉或味觉的丧失是新冠感染后的症状之一，大部分患者通常会在几天或几周后逐渐恢复。然而，一些患者即使在其他症状消失后也没有办法完全恢复嗅觉，这一现象甚至会在康复后持续数月，对生活造成了巨大的困扰。 尽管现有研究结果提示了与 COVID-19 相关的急性嗅觉丧失相关的机制，但迄今为止，还没有直接的研究对患有长期嗅觉功能障碍的 COVID-19 急性后遗症（PASC）患者来源的组织进行直接研究，尚不清楚新冠感染后长期嗅觉丧失的具体机制。 2022 年 12 月 21 日，来自杜克大学医学院的研究团队在 Science Translational Medicine 杂志发表了题为 Persistent post–COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium 的文章，在本研究中，他们获得了 9 例 PASC 相关持久性嗅觉丧失患者的嗅觉上皮活检组织，并使用免疫组织化学和 scRNA-seq 鉴定与 PA

2022 年 12 月 20 日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院高志华教授与段树民院士团队在 Nature Metabolism 在线发表题为 Dual roles of hexokinase 2 in shaping microglial function by gating glycolytic flux and mitochondrial activity 的工作。该研究揭示小胶质细胞特异高表达的Ⅱ型己糖激酶（Hexokinase 2，HK2）在调控小胶质细胞生理和病理功能中的双重作用及机制。小胶质细胞是中枢神经系统主要的固有免疫细胞。正常脑内的小胶质细胞时刻不停地伸出突起监控微环境变化，对神经系统的稳态维持至关重要。当脑内发生病损时，小胶质细胞发生快速形变、迁移、增殖并启动一系列免疫反应，影响病程的发生发展。小胶质细胞是否具有独特的代谢模式，以支撑其生理病理情况下显著的表型和功能变化知之甚少。 己糖激酶是葡萄糖代谢的第一步关键限速酶。已知哺乳动物组织中的己糖激酶 HK 有 1-4 型。课题组通过大规模的数据筛选，发现 HK2 可能特异性表达于脑内的小胶质细胞，利用原位杂交、蛋

导读 环境因素在各种炎症和自身免疫性疾病的发病中起着重要作用。其中，炎症性肠病（IBD）、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是严重的胃肠道慢性炎症性疾病，它们影响着全球数百万人。前期的研究表明，遗传易感性、肠道菌群紊乱等已被证明可促进肠道炎症的发生，不过对于影响肠道炎症发生的环境风险因素方面的研究却不是很多。 目前，越来越多的证据表明，饮食在肠道炎症的发展中起着关键作用。食品添加剂，如乳化剂、稳定剂和合成着色剂被广泛用于改善加工食品的质地、保存和外观。但已有研究数据表明，大量使用这些添加剂会改变肠道微生物群，增加肠道通透性，降低粘液屏障厚度，并促进结肠炎。 其中，在过去的 50 年里，膳食产品中合成着色剂的使用显著增加，这些化合物在肠道内代谢产生游离的芳香胺，其中一些具有潜在的致癌和致突变性。Allura Red（AR, 诱惑红）是许多国家使用最广泛的着色剂，尽管诱惑红在饮食中非常普遍，但人们对 AR 是否以及如何影响肠道炎症知之甚少。 2022 年 12 月 20 日，来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队在 Nature Communications 发表了题为 Chronic e

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！1. Nature：绘制灵长类胚胎原肠运动至早期器官发育转录组图谱原肠运动和三胚层分化异常与多种出生缺陷（如先天性心脏病和神经管畸形等）和发育源性疾病相关, 其具体细节不明。2022 年 12 月 14 日，中国科学院动物研究所王红梅和郭帆团队等多个单位在 Nature 杂志发表研究论文 Primate gastrulation and early organogenesis at single-cell resolution。该研究利用单细胞转录组测序和干细胞分化模型等，绘制了食蟹猴 CS8-CS11 时期（E20-E29）胚胎的单细胞转录组图谱，发现 T、EOMES 和 TBX6 基因在小鼠和食蟹猴的原条、初始中胚层、神经中胚层祖细胞和外胚层细胞中的表达模式不同，揭示了灵长类动物原肠运动至早期器官发育阶段胚胎的细胞组分与分子特征、细胞谱系发生过程及分子调控机制。图 1：来源 Nature 2. Cell：脑脊液免疫系统失调，或导致认知障碍 脑脊液免疫系统变化与认知障碍等行为变化是否相关目前尚无定论。 2022 年 12 月

腺病毒（adenovirus，Ad）最初由W. P. ROWE等人在人腺样体中分离得到并命名，这是一种直径为70-100nm、无包膜的双链DNA病毒。目前已知的人腺病毒血清型有50多种。其中基于人腺病毒5型（Ad5）改造的载体使用较为广泛，其特点是人为地删除了E1和E3基因，导致腺病毒失去复制能力和一定程度上降低免疫原性，使得Ad5成为一种广泛、安全、有效的基因运输载体。根据重组腺病毒的特点，我们继续了解腺病毒在不同领域中 ...

粥样硬化型心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，CVD)是当前人类面临的主要致死性疾病之一，也是当前心血管疾病研究热点，动物实验是研究和探索治疗心血管疾病途径必不可少的环节。常见动脉粥样硬化动物模型包括Apoe敲除小鼠、Ldlr敲除小鼠、在其基础上调控其他基因的品系以及其他基因调控方式调控相关基因的动物模型（表1）。表1.不同动脉粥样硬化小鼠对比Pcsk9D377Y ...

近日，厦门大学周子健研究员与新加坡国立大学陈小元教授和广州医科大学郭伟圣教授合作在国际顶级学术期刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为 Targeting the activity of T cells by membrane surface redox regulation for cancer theranostics 的研究论文。该研究针对 T 细胞在活性氧微环境中发生免疫活性耗竭的关键科学问题，首次利用化学生物学手段靶向捕获 T 细胞膜表面活性氧，实现了 T 细胞免疫活性的在体可视化调控。虽然免疫治疗策略在抗肿瘤研究中取得了令人鼓舞的成绩，但是由于免疫系统的复杂性以及肿瘤微环境的异质性，免疫治疗在临床肿瘤患者中的综合响应率仍然较低（不足 30%）。基于免疫激活策略的肿瘤治疗效果很大程度上依赖于免疫 T 细胞在肿瘤中的杀伤活性。然而，肿瘤中浸润的 T 细胞可能受到肿瘤微环境的影响，导致其降低或丧失活性（包括增殖和免疫活性等），这一现象被称为 T 细胞「耗竭」。例如，2019 年荷兰 Ton N. Schumacher 团队在肠癌和卵巢癌患者中对于肿瘤浸润 T