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长久以来，剪接体的调控机理是怎样的，它们在细胞内部的动态组合和变化是怎样的，深深地吸引着科学家们的研究兴趣，但其神秘的面纱一直未被揭开。2023 年 4 月 6 日，西湖大学施一公团队在Molecular Cell杂志发表研究论文Structural basis of pre-tRNA intron removal by human tRNA splicing endonuclease，该研究首次解析了人类 tRNA 剪接内切核酸酶（TSEN）在催化前和催化后状态下与全长 tRNA 前体 (pre-tRNA) 结合的低温电子显微镜结构，显示了 TSEN 如何识别 pre-tRNA，并将 3' 剪接位点和 5' 剪接位点定位到其切割位点，综合利用结构生物学和生化工作解释了人类 TSEN 去除 pre-tRNA 内含子的分子机制。图 1：来源Molecular Cell研究内容转运 RNA（tRNA）对生物遗传信息的传递至关重要，它通过核糖体将信使 RNA（mRNA）翻译成蛋白质。成熟的 tRNAs 由前体 tRNAs（pre-tRNAs）通过一系列的转录后加工和修饰步骤产生，从 pre-

燃烧多余卡路里，保持健康身材的生活理念正在被现代人广泛接受并付诸实践。对于爱美人士而言，「有效」和「安全」是其特别关注的点，既要有效地甩掉脂肪，也要保障减肥时身体机能维持平衡的状态。间歇性禁食是一种进食和禁食交替进行的饮食方式，越来越多的证据表明，间歇性禁食可以有效预防多种疾病，包括糖尿病、癌症和神经退行性疾病。此外，间歇性禁食也是减少热量摄取、减轻体重、改善代谢的可行策略，因此成为不少爱美人士的减肥首选。间歇性禁食有着多种不同方案，常见的有 16：8 断食法（16 小时禁食，8 小时进食）、12:12 断食法，甚至还有更极端的 23：1 断食法。虽然间歇性禁食有益于健康，但每次禁食的最佳持续时间仍然是一个悬而未决的问题。近日，湖南师范大学李国林团队在Cell Reports杂志发表研究论文Circadian transcriptional pathway atlas highlights a proteasome switch in intermittent fasting，该研究发现禁食 16 小时是一个关键节点，能够启动肝脏中 43 条经典通路的节律性共振和激活蛋白酶体。并确定肝

研究背景Angelman 综合征是一种神经遗传性疾病，患者通常会出现智力障碍、运动障碍和语言障碍等症状。该疾病又被称为「天使综合症」、「快乐木偶综合征」，因为临床表现为智力低下及全面的发育延迟，小头畸形、多动，存在运动障碍，常有频繁无诱因的暴发性笑或微笑、表情愉悦、拍手等行为。美国食品和药物管理局（FDA）于去年授予 Ionis 公司的 ION582 用于治疗 Angelman 综合征的孤儿药和儿科罕见病资格认定。但是目前尚未有能治愈 Angelman 综合征的上市药物。Angelman 综合征是由于母系基因组中 UBE3A 基因的缺陷或功能突变导致的，而父系基因组中的 UBE3A 基因则被非编码 RNA UBE3A-AS 转录本所抑制。UBE3A-AS 转录本是一个非编码 RNA，会抑制父系基因组中 UBE3A 基因表达。因此可以通过针对 UBE3A-AS 的转录起始区域进行干预，以恢复父亲基因组中 UBE3A 基因的表达。在这篇题目为：An ASO therapy for Angelman syndrome that targets an evolutionarily conser

如果需要同时纯化多个蛋白样品，且样品体积小时，可以用小离心柱来操作。如视频中所示，这种小离心柱中通常装填了相应的纯化树脂，实验操作起来简便快捷，通常兼容 1.5 ml 或 2.0 ml EP管。尤其可以使用多个小柱子来同时对不同的蛋白质进行批量纯化。本次视频演示了使用IBA的即用型离心柱空柱套裝，搭配Strep-tag蛋白纯化填料纯化目的蛋白的实验操作。

导读极端低温是有害的，但适度降低体温却对机体有益。事实上，降低体温已被证实可以延长两种变温动物（秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇）和恒温动物（啮齿动物）的寿命。例如，秀丽隐杆线虫从标准温度转移到较温暖的温度时，寿命较短，而暴露在低温（15°C）时，寿命则显著延长。体温和寿命之间的相关性在人类中也有报道。更加有趣的是，自工业革命以来，人体体温每十年下降约 0.03°C，这与过去 160 年来人类寿命的逐渐延长存在潜在联系。尽管低温对寿命的影响早在一个多世纪前就有报道，但人们对低温如何影响寿命和健康知之甚少。2023 年 4 月 3 日，来自德国科隆大学的研究人员在Nature Aging上发表了题为Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes的文章。在这项研究中，报道了一种机制，或能解释适度低温为何能延长寿命，并减少年龄相关性蛋白质功能失调。研究显示，在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！1.Cell Research：揭示猴痘病毒 DNA 复制机制去年，猴痘疫情被世卫组织宣布为突发公共卫生事件。2023 年 3 月 27 日，武汉大学药学院董长江/张郑宇团队在Cell Research杂志发表研究论文Cryo-EM structures of human monkeypox viral replication complexes with and without DNA duplex。该研究通过冷冻电镜解析了猴痘病毒（MPXV）聚合酶全酶和 DNA 结合状态的聚合酶全酶的高分辨率三维结构，揭示了病毒复制机制的 DNA 合成、校对和碱基切除修复的活性位点，为开发抗猴痘药物提供了结构基础。图 1：来源Cell Research2.Nature：张锋团队开发全新蛋白质递送系统递送是基因编辑的主要瓶颈之一，使脑部或者肾脏疾病无法得到有效治疗。2023 年 3 月 30 日，麻省理工学院博德研究所和哈佛大学张锋团队在Nature杂志发表研究论文Programmable protein delivery with a b

骨关节炎（OA）是最常见的关节炎形式，全球残疾的主要原因之一。目前的 OA 治疗策略侧重于对症治疗，尚无有效的疾病缓解治疗来阻止、减缓或逆转 OA 的进展。二甲双胍是双胍类降糖药，通过抑制肝糖异生和增加肌肉胰岛素敏感性的机制降低血糖，是 2 型糖尿病的一线治疗药物。此外，据报道二甲双胍具有抗炎、抗衰老、抗癌、促减肥和免疫调节作用，亦有研究结果表明，二甲双胍可能有助于治疗或预防骨关节炎，但缺乏可靠的流行病学数据。2019 年发布于Annals of the Rheumatic Diseases的一项动物实验发现二甲双胍可通过激活 AMPK 信号来限制 OA 的发生和发展。二甲双胍在阻止 OA 的发生发展同时，还可缓解小鼠 OA 相关的疼痛敏感性，其对软骨保护作用主要是通过激活 AMPK 信号，同时二甲双胍对灵长类动物关节软骨具有保护作用，提示二甲双胍可在临床用于治疗 OA 患者。近期，一项发表于JAMA Network Open一项大型的全国性（美国）回顾性队列研究，评估了接受二甲双胍与磺脲类药物治疗的糖尿病患者发生 OA 和关节置换的风险。图片来源：文献截图>>研究设计和方

很长一段时间以来，无论是哲学家、心理学家还是经济学家都曾思考过一个问题——金钱可以买到幸福吗？其实关于这一论题的研究，从未断过。2010 年 4 月，诺贝尔经济学奖得主、来自美国普林斯顿大学的Daniel Kahneman在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了一项研究，研究显示，能换来幸福的金钱是存在上限的，上限为 75000 美元（约合人民币 517972 元）。当家庭年收入低于这个数字，人们幸福感会降低，但如果超出这个数字，收入增长已无法再提升人们的幸福感，即出现幸福高原现象[1]。幸福高原是指在人们达到一定的收入或物质财富水平后，个人的幸福感或生活满意度不会显著增加。当下，这项研究因持续的热度在各类社交平台引发无数讨论，甚至一度成为流行心理学的宠儿。2021 年，来自加州大学伯克利分校的Matthew A. Killingsworth 另一项发布在 PNAS 的新研究却推翻了这一结论，研究发现在收入超过 75000 美元后，人们的幸福感仍能稳步提升，没有停滞的迹象[2]。为了深入厘清这两者的关系，Daniel 和 Matthew 联手合作开展了这项对抗性合作（对抗性合作旨在通

如果能够将特定的蛋白质输送到特定的细胞类型中，将为生命科学研究以及疾病治疗提供巨大的潜力。然而，试图靶向感兴趣的细胞类型和能够将所选择的蛋白质跨细胞膜运输所带来的各种挑战使得此类工具的开发成为一项艰巨的任务。在自然界中，一些内共生细菌已经演化出了复杂的递送系统，可以与寄主细胞互动。例如，细胞外收缩注射系统 (eCISs) 是一种类似注射器的大分子复合物，能够通过驱动一个刺突穿过细胞膜，将蛋白质注射到细胞里。最近，研究发现 eCISs 可以靶向小鼠细胞，提高了这一系统可用于治疗性蛋白质传递的可能性。然而，eCISs 是否能在人类细胞中发挥作用，以及这些系统用来识别目标细胞的机制尚不清楚。今日，博德研究所/哈佛医学院/麻省理工学院的张锋团队在最新一期的Nature杂志上发表了相关研究Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system。该研究报告开发了一种可编程的蛋白质递送系统。他们利用天然细菌系统开发了一种新的蛋白质递送装置，利用细菌「注射器」将蛋白质注射到人类细胞和动物中。对这一系统进行调

2023 年 3 月 27 日，礼来制药宣布，旗下产品 JAK 抑制剂巴瑞替尼（商品名：艾乐明®）正式获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于成人重度斑秃的系统性治疗，是国内首个且唯一用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物[1]。值得一提的是，该药品已于去年 6 月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，是美国首款批准用于治疗斑秃的口服疗法。斑秃，俗称脱发，是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会攻击自身的毛囊，导致头发脱落，且通常成团。近年来，斑秃的患病率呈现逐年升高的趋势，严重者进展为全秃或普秃。重度斑秃顽固、难治、易复发，且严重影响患者的心理健康和生活质量，既往治疗基本上口服和外用激素，虽然有一定疗效，但是也有很多副作用，多数患者对治疗不满意。巴瑞替尼是一款每日口服一次的 JAK 抑制剂，有 4 mg、2 mg 和 1 mg 三种剂量。作为国内首个且唯一用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物，可帮助患者获得显著的毛发再生，对头发、眉毛、睫毛等区域具有持续性的显著改善作用。NEJM 两项 III 期临床数据证实，可使 80% 头发恢复生长2022 年 5 月 5 日，礼来公司曾在《新

上海交通大学化学化工学院樊春海、左小磊团队近期发展了框架核酸生物传感平台，在此基础上研制了可用于疾病分型的分类器，并通过对多维度生物标志物（核酸、蛋白质以及小分子）的分类分析实现了前列腺癌精准诊断。该成果近日发表于《自然·纳米技术》（Nature Nanotechnology）。可准确反映患者生理病理状态的分子分型是发展精准医学的基础。近年来，研究者利用 DNA 分子反应发展了一系列基于单一维度生物标志物的分子分类器，例如 mRNA 分子分类器以及 microRNA 分子分类器。但疾病的发生发展与核酸、蛋白质、代谢小分子等多维度生物分子相关，迫切需要构建基于多维度生物标志物分子的分类器。由于不同维度的生物标志物分子具有高度的异质性，构建多维度生物标志物分子分类器存在很大挑战。针对这一挑战性问题，研究团队基于框架核酸的可编程特性发展了类原子精度的信号报告体系（PAN reporter）（图 1），可将多维度生物标志物分子结合事件进行信号转化与统一，进一步可实现多维生物标志物分子信息高精度的权重赋予与信号转化。研究发现，该信号报告体系，可在单分子、单颗粒水平实现对荧光分子、酶分子以及纳米颗

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！1.Cancer Cell：中和 IL-8 可提高脑胶质瘤免疫检查点阻断的治疗效果脑胶质瘤是最为常见的中枢神经系统原发肿瘤。2023 年 3 月 23 日，陆军军医大学刘新东、卞修武、王岩团队和吕胜青团队在Cancer Cell杂志发表研究论文Neutralizing IL-8 potentiates immune checkpoint blockade efficacy for glioma。该论文揭示了脑胶质瘤中 T 细胞的分布特点和功能特征，发现并鉴定了一群高表达 IL-8 的 CD4+ T 细胞（Th8），证明 IL-8 在构筑脑胶质瘤免疫抑制微环境中的作用及作为免疫治疗靶点的潜在应用价值，为脑胶质瘤的免疫治疗提供了新思路。图 1：来源Cancer Cell2.NEJM：喝咖啡对成年人心脏健康的急性影响目前，饮用咖啡对心脏健康的急性影响仍不确定。2023 年 3 月 23 日，美国加州大学Gregory M. Marcus等人在New England Journal of Medicine杂志发表研究论文Acute E

众所周知，运动能带来许多全身性的健康益处，包括控制「三高」，降低心脏病、糖尿病的患病风险，还有助于抵抗癌细胞。有研究发现，甚至每天只要抽出三四分钟锻炼，就有助于减少过早死亡的风险。说来有趣，为什么运动动的是肌肉，却能让全身都受益呢？日前，一项发表在《细胞》子刊Cell Metabolism上的新研究揭示了背后的原因。美国西北大学范伯格医学院（Feinberg School of Medicine）的科学家们发现，运动过程中，肌肉会和全身主要的代谢器官——肝脏「对话」，肌肉分泌的一种蛋白在肝脏中激活重要的细胞「自噬」过程，使肝脏的代谢功能更强。根据论文，研究人员在实验小鼠运动前后对它们的血液进行了蛋白质组学分析，由此发现，运动诱导骨骼肌分泌一种叫做纤维粘连蛋白（FN1）的可溶性蛋白质。而这些 FN1 蛋白随着血液循环到达肝脏后，通过肝细胞表面的一种受体整合素 α5β1 发出信号，在肝脏中激活「细胞自噬」过程，促进代谢适应。细胞自噬，简单来说就是细胞内的一种物质回收机制，降解和清除细胞内多余的蛋白质或受损的细胞器等。因此，运动在肝脏中激活细胞自噬也意味着这个代谢器官中的循环更新变得更顺畅，

免疫疗法改变了当前许多不同种类癌症的治疗。它利用了肿瘤特异性表达的新抗原（Neoantigen）来促使免疫细胞以此为目标来高效、特异地攻击癌细胞。以往研究认为，编码基因的突变是新抗原的主要来源。但最近的研究显示，基因组非编码区域的异常表达，包括转座子（Transposable elements，TEs），也能导致新抗原的产生。转座子占据了人类基因组的近 50%。尽管它们在大多数正常成人组织中通常是被抑制的，但在肿瘤中它们可以被转录激活。近年来的研究表明，在肿瘤中转座子可以成为基因的替代启动子，并产生转座子-基因嵌合转录本。在某些情况下，这些转录本会被翻译成同时具有转座子和基因序列的嵌合蛋白，并具有作为新抗原的潜能。2023 年 3 月 27 日，圣路易斯华盛顿大学遗传系王艇教授团队在Nature Genetics期刊发表了题为：Pan-Cancer analysis identified tumor-specific antigens derived from transposable elements的研究论文。该研究旨在从大量肿瘤及正常组织转录组数据中，全面描述肿瘤特异性转座子-基

越来越多研究关注到体育运动与健康的相关性，研究发现运动使全因死亡率和患慢性病的风险降低；然而也有研究揭示，某些神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病、营养性侧索硬化症和慢性创伤性脑病）可能与接触性运动有关。2019 年，苏格兰一项研究表明，足球运动员患神经退行性疾病的可能性要高出 3.5 倍[1]。基于此项研究，英格兰足球协会建议，球员在每周训练中最多打 10 个「强力头球」。近年来，人们越来越担心在足球运动与罹患神经退行性疾病的关联和风险关系。2023 年 3 月 16 日，《柳叶刀》子刊又有新研究证实，男性精英足球运动员患神经退行性疾病的风险比普通人高出 1.5 倍！这项观察性研究以题为Neurodegenerative disease among male elite football (soccer) players in Sweden: a cohort study发表在《柳叶刀公共卫生》上（图 1）。图 1 相关发文（来源：[2]）20 世纪的瑞典是一个著名的足球国家，国内许多来自顶级联赛的球员会参加最高级别的国际比赛。在这项队列研究中，研究团队纳入了 6007 名在 1924

现代社会生活节奏快、压力大，很多人常常吃各式各样的甜品解压，例如蛋糕、巧克力和饼干等等，给人味蕾享受和满足。众所周知，过度的高脂肪和糖含量的摄入会带来一系列肥胖、高血糖等健康问题，但是仍有相当多的人抵御不了这类美食的诱惑。那么，究竟是什么控制着人们对于含糖和脂肪量高的食物欲罢不能呢？2023 年 3 月 23 日，耶鲁大学医学院Dana M. Small团队在Cell Metabolism杂志发表研究论文Habitual daily intake of a sweet and fatty snack modulates reward processing in humans。该研究发现，经常食用脂肪和糖含量高的食物会改变我们的大脑，重塑大脑奖励回路，并激活多巴胺能系统。通过大脑的这些变化，人们将无意识地更喜欢含有大量脂肪和糖的食物。图 1：来源Cell Metabolism研究内容所有生物都必须获取能量才能生存。因此，生物圈已经发展出许多策略来优化能源的检测、获取、使用和存储。例如，环境信号与营养结果相关，随后被生物体用作感官信号预测未来消费和恢复能量平衡。以很多人进入超市的表现为例，

2023 年 3 月 21 日，南方医科大学南方医院麻醉科刘克玄教授团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine（中科院 SCI 分区小类 1 区, IF: 16.988）发表了题为Gut microbe-derived milnacipran enhances tolerance to gut ischemia/reperfusion injury的研究论著。肠缺血/再灌注损伤(Ischemia/reperfusion, I/R) 是临床常见的急危重症情况，常发生在创伤、感染、休克及肠梗阻、体外循环手术等临床现象中，其不仅引起肠损伤，还因肠屏障破坏后菌群失调、内毒素移位，导致脓毒症及肠外多器官功能不全甚至衰竭。肠源性脓毒症是一种特殊类型的脓毒症，是由肠道损伤或隐匿性肠道感染引起的一种全身性反应，其中肠 I/R 是研究肠源性脓毒症发生机制和防治策略的有效模型。然而，肠源性脓毒症的发生机制亟待澄清，亦无有效的防治措施。因此，探讨肠源性脓毒症的发生机制及防治措施，具有重要的意义。该团队通过建立肠 I/R 诱导的肠源性脓毒症小鼠模型，依据小鼠脓毒症损伤评分 (Murine

导读衰老是机体生理功能的渐进式和全面退化，最终导致生命结束，是一个相当复杂的生物学过程，它的发生发展与多种老年退行性疾病密切相关，诸如阿尔茨海默病、糖尿病等。在大脑中，下丘脑被认为是衰老过程的关键中枢区域。具体而言，下丘脑腹内侧核（VMH）中的神经炎性 IKKβ/NF-κB 信号通路被定义为全身衰老的调节器。NF-κB 的经典或非典型激活对于下丘脑炎症的发生、维持和发展都至关重要。2018 年，厦门大学神经科学研究所张杰教授团队在Neuron发表文章，发现Menin 能够通过抑制 NF-κB-p65 的转录活性，进而抑制炎症通路的激活，是抑制神经炎症的关键因素。该研究团队在此基础上提出科学假设：Menin 可能是 VMH 中衰老相关神经炎症的上游分子。2023 年 3 月 17 日，该团队在Plos Biology杂志上发表题为Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline的文章，他们发现，下丘脑的 Menin 蛋白表达随衰老进程而逐渐下降，影响了机体的代谢稳态和 D-丝氨酸的合成，进而导致衰老进程的加

在免疫反应起始阶段，机体通过模式识别受体感应病原体相关模式分子 (pathogen associated molecular pattern, PAMP) 和损伤相关模式分子 (damage associated molecular pattern, DAMP)。NOD 样受体（Nod-like receptor, NLR）家族是机体最大的一类模式识别受体；目前认为 NLR 感知识别相应模式分子后，可通过自身寡聚化组装形成大型信号分子机器, 如 NLRP3，NLRC4 等形成的炎症小体（Inflammasome），NOD2 等形成的 Nodosome，从而激活 NF-κB 通路、MAPK 通路、细胞焦亡等，释放 TNFα，IL-1β 和 IL-18 等炎性细胞因子，介导下游一系列免疫炎症级联反应【1,2】。这是机体最为基本的天然免疫防御反应之一，在机体清除病原感染和内源危险信号中发挥至关重要的作用。在人体中，多个 NLR 基因突变导致的异常激活也被发现参与了脓毒症、炎性肠病等多种重大炎性疾病的病理进程。NLR 家族蛋白在结构上都含有一个核苷酸结合寡聚化结构域 (Nucleotide-b

多潜能干细胞具有无限自我更新和分化成生物体所有功能细胞类型的能力，这些神奇的特质使其在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有广泛的应用价值，是再生医学领域最为关键的「种子细胞」。如何在体外诱导获得多潜能干细胞一直是生命科学领域的关键科学问题。生命的本质是化学过程，通过化学小分子调控细胞命运，理论上是最有效的方式。化学重编程与传统重编程技术存在本质区别：传统转基因重编程技术如诱导多潜能干细胞技术（iPS 技术），是通过细胞内源转录因子的过表达，驱动细胞命运发生直接转变，其诱导过程难以控制；而化学重编程是利用外源的化学小分子模拟外界信号刺激，驱动细胞命运以分阶段的方式发生转变。因此，该方法可控性强，有望实现精准调控细胞命运、逆转细胞身份和功能状态，使逆向发育成为可能。2013 年，北京大学邓宏魁研究组在Science杂志发表了一项原创性的成果，即不依赖卵母细胞和转录因子等细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运，将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞（chemically induced pluripotent stem cells，CiPS 细胞），开辟了一条全新的体细胞重编程的