IF 39！外泌体助力心血管疾病研究详解

宇玫博生物2024-04-28

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全球范围内，心血管疾病与癌症死亡率分别占居民疾病死亡总数的 32% 和 26%。许多心衰患者死于非心血管疾病，包括癌症。多项临床流行病学和前瞻性队列研究发现，与未患心血管疾病的人群相比，心血管疾病患者罹患癌症的风险更高；携带较多心血管疾病风险因素的人群患癌风险也更高。已有研究表明，心衰加速肿瘤生长，心衰促进肿瘤生长可能与心脏分泌相关因子SerpinA3有关。

2023 年 3 月 27 日，哈尔滨医科大学药学院的杨宝峰院士/杜伟杰教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表了题为「Exosomes secreted from cardiomyocytes suppress the sensitivity of tumor ferroptosis in ischemic heart failure」的研究论文，该研究发现心肌梗死引起的心衰降低了肿瘤对铁死亡诱导剂的敏感性。

首先，作者构建了心衰小鼠模型，并给 Sham 小鼠和MI小鼠接种肿瘤，结果心衰加速了肿瘤的生长，这与研究报道相符。此外，作者对 Sham 和MI小鼠接种肿瘤后用 Erastin 和IKE进行诱导肿瘤发生铁死亡，结果在异种移植瘤小鼠模型中，心肌梗死诱导的心衰降低了肿瘤细胞对经典铁死亡诱导剂Erastin和IKE的敏感性。

癌症进展中，旁分泌作用的越来越受到重视，通过释放大量作用复杂的细胞因子作用于或近或远的其他细胞上影响癌症进展。这也提示我们心血管疾病增加癌症发生风险在很大程度上可能也与旁分泌作用有关。外泌体是细胞间通信的一种新机制，也是旁分泌主要功能单位，它可以从各种类型细胞中分泌出来，内含来源细胞特异性的核酸和蛋白质，参与多种生理和病理过程。已证实外泌体在肿瘤增殖、转移、微环境及免疫等方面均有重要影响。那么外泌体是否是连接心血管疾病与癌症发展的内在基础尚未有研究。

随后，为了确定心衰来源外泌体对 Erastin 诱导的肿瘤铁死亡的影响，作者构建了小鼠HF模型，提取了 Sham 和 HF 小鼠的血浆外泌体，同时构建了肿瘤小鼠模型，给予 Erastin 诱导且用外泌体治疗后，作者发现心衰来源的外泌体降低了肿瘤对 Erastin 的敏感性。细胞实验中同样得到了验证。

作者在体外也对心衰来源外泌体对肿瘤细胞铁死亡的作用进行了探究，结果，心衰来源的外泌体抑制了Erastin导致的脂质积累、线粒体皱缩及 Fe²⁺积累，并且心衰来源的外泌体参与了 GPX4 的调控。总之，体内外心衰来源的外泌体都抑制了肿瘤细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。

外泌体在不同疾病的细胞通信间起着关键作用，主要取决于其内容物。作者推测外泌体包裹 miRNA 传递到肿瘤部位，为了更好地了解外泌体的病理机制，作者分析了人心衰患者和健康对照者血浆外泌体中 miRNA 的含量。并在小鼠血浆外泌体和小鼠组织中进行验证，相比于其他 miRNA，miR-22-3p 变化显著，且基础表达量最高。并且功能上 miRNA-22-3p 降低了erastin对肿瘤细胞的损伤。

接下来，作者分析心衰小鼠功能性血浆外泌体是否来源于衰竭心脏的心肌细胞，作者分离了 Sham/MI 成年小鼠的心室心肌细胞，并收集了心肌细胞分泌的外泌体，结果与Sham相比，衰竭心脏的心肌细胞及外泌体中 miR-22-3p 表达量更高，且 Myo-EXOMI 抑制了肿瘤细胞对铁死亡诱导剂 erastin 的敏感性。此外，心衰小鼠心脏 AAV9 特异性敲减 miR-22-3p 后肿瘤生长受抑制。因此，作者认为是心肌细胞外泌体 miR-22-3p 抑制了肿瘤铁死亡敏感性。

最后，作者进一步对 miR-22-3p 的潜在机制进行了探究，发现 ACSL4 是 miR-22-3p 的靶点。ACSL4 是一个重要的铁死亡基因。miR-22-3p 降低了 ACSL4 对肿瘤细胞的抑制作用。并且在Erastin诱导的肿瘤细胞中，miR-Mask 与 miR-22-3p 共转染消除了 miR-22-3p 导致的脂质 ROS 积累和 ACSL4 蛋白减少，以及肿瘤细胞集落形成能力的增强。

综上，作者发现了心肌梗死引起的心衰降低了肿瘤对铁死亡诱导剂的敏感性，其机制是衰竭心脏的心肌细胞释放外泌体介导细胞间传递，外泌体富集 miR-22-3p 通过靶向肿瘤细胞中 ACSL4 抑制铁死亡诱导剂的敏感性。该研究丰富了我们对心血管疾病与肿瘤间联系的认识，为“反向肿瘤心脏病学”的理念提供了新的研究依据。