镇静催眠药

 

第十二章 镇静催眠药

概述

一、            定义与分类

能够引起镇静和近似生理睡眠的药物，称为镇静催眠药（ sedative-hypnotics ）。小剂量产生镇静作用，较大剂量可产生催眠作用。

按化学结构分为三类

1、 苯二氮�类：如地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）

2、 巴比妥类：如苯巴比妥、戊巴比妥

3、 其他类：如水合氯醛、甲丙氨酯

二、            共同药理作用特点

1、 剂量不同，药理作用不同

镇静催眠药从小剂量开始逐渐增大剂量，对中枢的抑制作用逐渐加深，依次可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。

苯二氮�类大剂量也不产生麻醉，且安全范围较大。

2、 反复用药易产生耐受性和依赖性

目前常用镇静催眠药为苯二氮�类，由于其有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。

第一节   苯二氮类 (benzodiazepines)

一、分类

1、 长效类（ t_1/2 ≥ 20h ）：地西泮（ diazepam ）、氟西泮（ flurazepam ）等

2、 中效类（ t_1/2 ： 6-20h ）：奥沙西泮（ oxazepam, 去甲羟基安定）、氯氮�（ chlordiazepoxide, 利眠宁）等

3、 短效类（ t_1/2 <6h ）：三唑仑（ triazolam, 甲基三唑氯安定）等

二、体内过程

1 、吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。

2 、分布：血浆蛋白结合率高，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。

3 、代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。

4 、排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌

三、            作用与用途

1 ．抗焦虑作用

小于镇静剂量即可，是治疗焦虑症的常用药，可能是药物选择性作用于边缘系统的结果。

持续性焦虑状态，可选用长效类药物；间断性严重焦虑患者，可选用中、短效类药物。

2 ．镇静催眠作用

（ 1 ） 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。

（ 2 ） 对快相睡眠影响小，反跳较轻，对慢相睡眠延长，但无明显不良后果。

（ 3 ） 安全性高。

对入睡困难者，选用起效快的短效类药物较好；对维持睡眠困难及早醒者，选用长效类较好。此外，应注意对因治疗。

镇静作用快，可致短暂性记忆丧失。

    常用于用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮静脉注射。

3 ．抗惊厥作用

所有本类药物都有抗惊厥作用，临床用于治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒引起的惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。

4 ．中枢性肌松作用

对中枢神经病变和局部病变引起的肌张力增高、肌肉痉挛可起到肌肉松弛作用。

四、            作用机制

苯二氮�类（ BZ ）作用机理为增强 GABA 能神经的传递功能和突触抑制效应，还能增强 GABA 与 GABA_A 受体的结合。  

GABA 受体 -BZ 受体 -CL ^― 通道是一个大分子复合体。 BZ 类与脑内 BZ 受体结合，促进了 GABA 与 GABA_A 受体的结合，使 CL ^― 通道开放频率增加， CL ^― 内流增多，细胞膜超级化，使 GABA 能神经的抑制功能增强。  

五、            不良反应

治疗量：可出现头晕嗜睡乏力等副作用

过量：共济失调、语言不清、昏迷、呼吸抑制等

长期用或滥用：耐受性、依赖性

与其他中枢抑制药合用增强毒性。

六、            特异解毒药氟马西尼

为中枢性苯二氮�类受体拮抗剂，苯二氮�类急性中毒时 iv 抢救用药，也可用于逆转苯二氮�类的中枢镇静作用（如麻醉后的苏醒）。

第二节 巴比妥类 (barbiturates)

一、分类

长效类：如苯巴比妥（ phenobarbital ）等，

中效类：如异戊巴比妥（ amobarbital ）等，

短效类：如司可巴比妥（ secobarbital ）等，

超短效类：如硫喷妥（ thiopental ）等。

二、体内过程特点

1、 脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短的关系

2、 苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂

三、作用与用途

巴比妥类对中枢起抑制作用。随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，过量中毒可致死。

机制：主要是增强 GABA 介导的 CL ^― 内流（通过延长 CL ^― 通道开放时间而增加 CL ^― 内流，引起超级化）；较高浓度时，抑制 Ca²⁺ 依赖性动作电位 , 抑制 Ca²⁺ 依赖性递质释放，且可呈现拟 GABA 作用。

1、 较少用于镇静催眠

因其安全性小于苯二氮�类，较易发生依赖性。

2、 苯巴比妥、戊巴比妥可用于控制癫痫持续状态

3、 硫喷妥可用于小手术等的静脉麻醉

四、不良反应

1、 催眠剂量：后遗效应、过敏反应

2、 中度量：轻度抑制呼吸中枢

3、 久用可产生习惯性、依赖性   突然停药易发生“反跳”现象，成瘾后停药，戒断症状明显。较苯二氮�类易引起依赖性等。

4、 过量：急性中毒

第三节 其他镇静催眠药

水合氯醛 (chloral hydrate)

具有镇静、催眠、抗惊厥作用。不缩短快动眼睡眠时间，反跳轻；局部刺激性大，安全范围小。久服也可引起耐受性、依赖性和成瘾性。

甲丙氨酯 (meprobamate) 、格鲁米特 (glutethimide) 和甲喹酮（ methaqualone ）也都有镇静催眠作用，久服都可成瘾。