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 抗动脉粥样硬化药

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第二节 抗动脉粥样硬化药

    动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础,其所致的冠心病是发达国家的首要死亡原因。动粥的发病与遗传、饮食等因素有密切关系。

一、            调血脂药

(一) .HMG-CoA 还原酶抑制剂    他汀类

[ 药理作用 ] 抑制 HMG-CoA 还原酶,从而阻断 HMG-CoA 向甲基二羟戊酸转化,使肝内胆固醇合成减少,继之使 LDL 受体合成增加,使血浆中 LDL IDL 摄入肝脏从而降低血浆 LDL IDL VLDL 也可降低。

[ 临床应用 对原发性高胆固醇血症, III 型高脂蛋白血症及糖尿病性、肾性高脂血症均有效。

[ 不良反应 轻,可使肝功能异常,肌酸磷酸激酶升高和肌肉触痛。

拜斯亭事件: 2001 8 8 日,德国拜尔公司停止销售拜斯亭(西立伐他汀钠),主要原因是美国 FDA 报道了 31 例被认为与该药有关的横纹肌溶解症导致用药死亡的事件。横纹肌溶解症是指肌细胞产生有害物质而导致肾脏损害(肾衰)的一种疾病,临床表现为尿色异常(黑色、红色),病人出现关节疼痛和疲劳等症状,个别人出现癫痫发作。

(二).胆汁酸结合树脂

考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)

[ 药理作用 ] 口服不吸收,在肠道中与胆汁酸络合,阻断胆汁酸重吸收,促使肝脏胆固醇向胆汁酸转化,使肝细胞 LDL 数量增加,促使 LDL 向肝转移而降低血浆 LDL TC 。本类药物也抑制胆固醇吸收。

[ 临床应用 ] 临床用于 IIa 型高脂血症,对纯合子家族性高脂血症无效。

[ 不良反应 ] 恶心、腹胀、便秘

(三).烟酸   广谱调血脂药

[ 药理作用 ] 1. 使 VLDL LDL TG 下降。可能与抑制脂肪组织中脂肪分解有关。 2. 可抑制血小板聚集,扩张血管,升高 HDL

[ 临床应用 ] II III IV V 型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。

[ 不良反应 ] 潮红、瘙痒为突出不良反应。

(四).苯氧酸类   氯苯丁酯(安妥明)因不良反应多已不用,现用吉非贝齐(诺衡)、苯扎贝特(必降脂)、非诺贝特(力平脂)及环丙贝特等。

[ 药理作用 ] 1 口服后明显降低血浆 TG VLDL LDL ,升高 HDL ,增加脂蛋白脂酶活性。 2 .刺激 apoA-1 合成,抗血小板聚集。

[ 临床应用 ] IIb III IV 型高脂血症,尤家族性 III 型高脂血症。

二、   抗氧化剂

氧自由基可使血管内皮损伤,氧化型 LDL ox-LDL )是引起动脉粥样硬化的因素之一。氧化型 LDL 可吸引单核细胞进入内皮下间隙形成 M φ细胞, M φ细胞表面有 ox-LDL 受体,可识别并摄取 ox-LDL ,转化为泡沫细胞,进而形成脂质条纹和脂质斑块。抗氧化药可阻止 ox-LDL 形成,有抗动脉粥样硬化作用。除维生素 C 、维生素 E 外,普罗布考(丙丁酚)也为抗氧化药,本品原为降血脂药,因也使 HDL 下降而被弃之。

[ 药理作用 ]  1. 降低 TC LDL-C HDL-C

2. 抗氧化,能阻止 ox-LDL 形成。

[ 临床应用 ] 各种类型的高胆固醇血症

三、   多烯脂肪酸

亚麻酸、二十碳五烯酸( EPA )、二十二碳六烯酸( DHA ),如多烯康胶丸等鱼油制剂。

[ 药理作用 ] 1. 可使血浆 TG VLDL TC LDL 降低, HDL 有所上升。

2. 抑制血小板聚集、降低血液粘度,增加红细胞变形能力

 

补充:抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势

1. 作用于 RAAS 的药物: ACEI AT1 -R 拮抗剂

2. 钙拮抗剂

3.NO 的供体

4. 内皮素受体拮抗剂

 

第二十二章   抗高血压药

   概述

1. 高血压病:成人 DBP 90mmHg,SBP 140 mmHg

2. 分类 : 原发性高血压 / 继发性高血压     

3. 高血压病的形成机制

  ⑴遗传学说   ⑵交感神经系统过度兴奋

RAAS 系统   ⑷钠与高血压

4. 高血压的治疗

(1)    非药物治疗

合理膳食:限钠、限酒、多食蔬菜、水果,少食脂肪

减轻体重

运动

2 )药物治疗

  ①利尿降压药;

ACEI AT1 受体阻断药

③钙拮抗剂

④β受体阻断药

⑤交感神经抑制药 ( 包括中枢性抗高血压药,神经节阻断药 , NA 能神经末梢药 , 肾上腺素受体阻断药等 )

⑥扩血管药 ( 包括直接扩血管药 , 钾通道开放药 )

第一节   常用抗高血压药

  . 利尿降压药   常用噻嗪类

具有降压作用可靠,耐受性良好的特点。

[ 药理作用 ]

 1. 利尿

2. 降压:初期:利尿排钠使血容量下降;   长期:使体内轻度缺 Na+ , Na+ -Ca2+ 交换 ¯ , 血管壁细胞内 Ca2+ 含量 ¯ , 血管平滑肌舒张 , 且对缩血管物质的反应性 ¯

[ 临床应用 基础降压药    一线药物

单用治疗轻度高血压,常与其它降压药合用以治疗中、重度高血压。

[ 不良反应 ] 电解质、脂质代谢紊乱,如低 Na+ K+ ,高脂,降低糖耐量

二. ACEI AT1 阻断药

ACEI   是当前评价最高的降压药,也用于慢性心功能不全。国内常用卡托普利(开博通)、依那普利等                

[ 药理作用 ]1. 扩张血管,降低血压

2. 逆转肥厚的心室,抑制血管平滑肌细胞肥大增生

[ 作用机制 ]

1. 抑制 ACE ,抑制循环中 RAAS 及局部组织中 RAAS

2. 减少缓激肽( BK )的降解从而激发 NO 释放和前列腺素合成。

[ 降压特点 ]

1. 适用于各型高血压,降压而不伴反射性心率加快

2. 长期应用不引起电解质、脂代谢障碍

3. 可逆转血管壁增生和心肌肥厚

4. 能改善生活质量,降低病死率。

[ 临床应用 ] 单用或合用其它降压药,治疗轻、中、重高血压及肾性高血压。

[ 不良反应 ] 较少,最常见:刺激性干咳,发生率 10%-20% ;最严重:血管神经性水肿。

孕妇、肾动脉狭窄、高血钾患者禁用。

AT1 阻断药   洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦

[ 药理作用 ] 选择性阻断 AT1- R ,抑制 Ang = 2 \_ROMAN_II~K~Hspan~M_~Kspan~M的效应,还能逆转肥大的心室细胞。

ACEI 相比: 1. 作用选择性更强,不影响 BK 的降解,无干咳反应。

2. Ang = 2 \_ROMAN_II~K~Hspan~M_~Kspan~M的拮抗作用更完全,可阻断非 ACE 途径产生的 Ang = 2 \_ROMAN_II~K~Hspan~M_~Kspan~M的效应。

三.β受体阻断药   安全、价廉、有效

[ 药理作用 ] 降压作用可靠、持久、缓和,伴心率减慢 , 降低心肌耗氧量。

[ 降压机制 ] 与β受体阻断作用密切相关。

1 .减少心输出量:阻断心脏β -R

2 .抑制肾素分泌:阻断肾脏β -R

3 .降低外周交感神经活性:阻断 NA 能神经突触前膜的β 2 -R ,抑制其正反馈作用,减少去甲肾上腺素分泌

4 .降压作用:阻断中枢β -R ,抑制交感中枢活性。

5. 增加 PGI2 的合成及改变压力感受器的敏感性。

[ 临床应用 ] 轻、中度高血压,伴高肾素性、心绞痛、脑血管病、快速性心律失常者尤佳。

四.钙拮抗药( CCB 二氢吡啶类

[ 药理作用 ] 阻滞 Ca2+ 通道,能松弛血管平滑肌降低心肌收缩力使血压下降。

特点:降压而不影响重要器官血液流量,不影响脂质和糖代谢为其突出优点。

[ 临床应用 ] 单用或与利尿药,β受体阻断药合用治疗轻、中、重高血压。

五.α 1 -R 阻滞剂  

1 .哌唑嗪

[ 药理作用 ] 降压,中等,主要舒张小动脉及小静脉,降低外周阻力而降压。

优点:不影响肾血流量,无α 2 -R 阻断作用,不引起反射性心率加快。

[ 临床应用 ] 中度高血压及并发肾功能不良者。

[ 不良反应 ] 首剂效应      减半,睡前服

2 .特拉唑嗪:可用于前列腺肥大的治疗

3. 乌拉地尔:新型选择性α 1 -R 阻断药

以上五类为一线抗高血压药物。

 

第二节   其他抗高血压药

一.交感神经抑制药

㈠中枢性抗高血压药

1 .可乐定

[ 作用 ] 1. 降压:中等偏强

2. 抑制胃肠道分泌和运动

[ 降压机制 ] 复杂

1. 选择性激活延髓腹外侧核吻嘴端的 I1 咪唑啉受体,降低外周交感神经张力而降压,而其α 2 -R 兴奋作用与其镇静作用有关

2. 其降压机制涉及内源性阿片肽释放,且可乐定有镇痛作用。

3 .激动外周交感神经突触前膜的α 2 -R 及其相邻的咪唑啉受体,负反馈性减少 NA 的释放。

[ 临床应用 ]

1 .用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。

2 .也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药

    [ 不良反应 较多,如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等,已少应用。

    2. 甲基多巴

[ 作用特点 ] 1 )降压作用中等偏强

2 )降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率,特适用于伴肾功能不良的高血压患者。

3. 莫索尼定(第二代)

特点:选择性强,对α 2 -R 作用弱,口干、嗜睡等不良反应少。

     ㈡神经节阻断药      美加明,米噻吩

作用过于广泛,副作用多,已少用。

     ㈢抗 NA 神经末梢药    现已少用

1. 利血平

[ 降压机理 ] 与囊胞膜结合后

     1 )抑制 NA 重摄取   2 )抑制 NA 合成

3 )囊胞膜结构被破坏致使 NA 外漏

[ 降压特点 ] 作用缓慢、温和、持久。

    [ 临床应用 ] 轻度高血用压

     2. 胍乙啶

[ 降压机理 ] 抑制膨体膜减少去甲释放

    [ 降压特点 ] 降压作用快,作用强

    [ 临床应用 ] 用于重度高血压

    . 肾上腺素受体阻断药

1. α 1 -R 阻断药    哌唑嗪    

2. α、β受体阻断剂    拉贝洛尔  

降压作用温和,用药后不引起心率加快。用于各型高血压,也可静脉注射用于高血压危象。不良反应小。

二.血管扩张药

㈠直接舒张血管药

[ 药理作用 ] 直接松弛血管平滑肌,降低外周阻力,一般作用较强,主要用于中、重度高血压。                         

    [ 缺点 ] 1 )久用可使肾素活性增高。

2 )因降压而反射性引起交感兴奋可使心率加快,心收缩力加强,增强心肌耗氧量。常与利尿药,β阻断药合用以消除以上不良反应。

    1. 肼屈嗪     口服吸收良好,扩张小动脉。很少单用,可引起心悸、水钠潴留、全身性红斑性狼疮样综合征。

    2. 硝普钠     静脉给药 , 作用快而短暂。

[ 作用 ] 通过释放 NO 舒张小动脉和小静脉,降压迅速。

[ 用途 ] 高血压危象,难治性心衰。本品性质不稳定,避光,用前新鲜配制。

㈡钾通道开放剂

[ 作用机制 ] 使细胞内 Ca2+ ¯ ,血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血压下降。

1. 促进血管平滑肌细胞膜上 ATP 敏感的 K+ 通道开放, K+ 外流 ­ ,细胞膜超级化,使电压依赖的 Ca2+ 通道难以激活, Ca2+ 内流 ¯

2. 促进 Na+ -Ca2+ 交换使细胞内 Ca2+ 外流

3. 使细胞内 Ca2+ 库中的 Ca2+ 释放减少

药物: 1. 吡那地尔

2. 米诺地尔   强,用于重度高血压。

有多毛症不良反应,但可治疗脱发。

3. 二氮嗪   强效速效,主要以静脉给药用于高血压危象和高血压脑病。

   ㈢其他扩血管药   吲达帕胺   酮色林

第三节   抗高血压药物应用原则

    一.根据高血压程度选药:

轻度:非药物治疗(体育活动、控制体重、低盐低脂饮食),无效时,首选利尿药

中度:轻度基础上加用或单用其他药物,如β -R 阻断剂,钙拮抗剂, ACEI

重度:上述基础上,改用或加用胍乙啶,米诺地尔等。

高血压危象、脑病: iv 给药,如硝普钠

. 根据合并症选药

合并窦性心动过速者:宜用β -R 阻断药

合并消化性溃疡者:宜用可乐定,禁用利血平

伴有抑郁者:不用利血平或甲基多巴

合并心衰者:宜用氢氯噻嗪,硝苯地平, ACEI 等。

合并肾功能不良者:宜用 ACEI ,硝苯地平,甲基多巴,哌唑嗪

合并支气管哮喘者:不用β -R 阻断药

合并痛风、糖尿病者:不用噻嗪类利尿药。

. 采用个体化治疗方案:

 

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