【讨论】有没有研究EMT的，请过来看一看（MMP 2/9对肾纤维化的正负作用!）！！

请问这里有没有人研究肾纤维化中上皮细胞间充质转分化的（Epithelial-mesenchymal transition，EMT），有些问题想跟大家深入讨论一下！（也许帖子放的板块不是很正确，不过如果放到临床版块去的话就很少有人会关注这样的基础研究，所以考虑再三还是把这个帖子放到这个版块来了，请见谅！）
首先我们知道肾小管上皮细胞EMT是肾纤维化发生发展的重要步骤和中心环节，阻断甚至逆转EMT可以非常有效的减轻纤维化程度，甚至达到治疗纤维化的目的，现在国内外很多研究都以阻断EMT作为纤维化治疗研究的思路。这个过程包括以下几个步骤：（1）上皮细胞间连接特性的丧失；（2）α平滑肌动蛋白（α-SMA）的生成；（3）上皮细胞基底膜(TBM)完整性的破坏；（4）细胞迁移及侵袭性的增加（These key events are：1) loss of epithelial cell adhesion properties, 2) de novo expression of α-SMA and actin reorganization, 3) TBM disruption, and 4) enhanced cell migration and invasion.）。
那么在步骤（3）中，TBM disruption主要是指MMPs对TBM的破坏作用，根据文献具体来说是指明胶酶MMP 2/9水解IV型胶原，从而破坏TBM，并直接促进EMT的发展导致肾脏纤维化。我的问题也就出在这个上面！
大家知道MMPs是指基质金属蛋白酶，它的主要作用是水解细胞外基质（ECM）等各型胶原成分，另外它还可以作为信号分子参与很多细胞因子的信号传导。在肾脏纤维化里面它的主要作用是降解细胞外基质，从而减轻肾纤维化，现在已经有很多研究发现提高MMP2/9的表达及活性可以很有效的减轻纤维化程度。
根据以上论述我们可以发现，首先MMP 2/9可以通过破坏TBM的完整性促进EMT从而直接导致肾脏纤维化；而另一方面，MMP 2/9又可以水解肾纤维化中产生的过多的ECM，防止其在小管间质及肾小球的沉积，从而减轻肾脏纤维化的过程。这就是直接矛盾的地方，而这个矛盾的地方应该如何解决呢！！？？希望各位战友多多帮助提供一些新的比较好的思路！

对肾脏纤维化的机制不是很了解，楼主PM了我就试着回答一下。
个人认为MMP 2/9破坏上皮细胞TBM，在EMT过程中所起的作用很小。因为EMT是上皮细胞在特定的生理或病理情况下向间叶细胞转分化的现象，EMT 的机制主要由于上皮细胞本身或周围微环境改变，导致一系列信号传导途径激活,细胞核内相关转录因子（Twist，Snail，Slug，LFE-1和HMGA2等）发挥调控作用，抑制E-cadherin表达，获得间叶细胞表型，表达波形蛋白（vimentin）。
上皮细胞本身的改变在EMT过程中起主要作用，EMT早期MMP 2/9可能起一定作用，促进细胞侵袭和迁移。MMP 2/9的主要作用还是水解肾纤维化中产生的过多的ECM，从而减轻肾脏纤维化。
可以这样理解：正常肾脏如果MMP 2/9活性增高可能促进EMT和纤维化，发生纤维化的肾脏MMP 2/9活性增高则抑制纤维化。
这2中作用是有矛盾的地方，可能正是这种矛盾才使机体达到一种balance，也许还存在一种反馈机制。
抛砖引玉！

非常感谢版主的指点，对我的思路确实非常的有启发意义，我又PM了你的，我的问题现在进一步简化为“对纤维化的促进（始动阶段）和对纤维化的降解（后期阶段）其实是两个有时序性的过程，我能否通过一个实验来同时完成对这两个过程的验证！！？？”
希望各位多多讨论，问题只有越辩越明

不知道准备做到细胞水平还是同时会做到动物水平。
就细胞水平而言，做纤维化的促进（始动阶段）较容易，而对纤维化的降解（后期阶段）我认为比较难。
可能会涉及到不同的细胞模型，你要做EMT有关的纤维化，肯定是做上皮细胞。
纤维化的降解（后期阶段）阶段我想应该是做巨噬细胞、成纤维细胞等。
我认为MMP 2/9在上皮细胞的作用就是促进EMT，进而促进纤维化；而成纤维细胞或巨噬细胞等MMP 2/9的作用主要就是水解ECM，抑制纤维化。
喝了点酒有点晕，暂时就写到这里。

我现在就是在具体的考虑如何能够在上皮细胞中同时做纤维化的促进（始动阶段）和对纤维化的降解（后期阶段）。想了几天都没有什么结果，国外也没有相关的文献报道！

对EMT的研究我比较感兴趣，有谁知道对E-Cad的调控进展？请各位大侠进行讨论吧！

翻个老帖子，现在看看这么多年的研究，只是更加困惑了，楼主当年的矛盾，依然是矛盾啊。