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        PI3K―Akt信号通路

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        PI3K ― Akt 信号通路

        PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。 I型PI3K又分为IA和IB两个亚型,他们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号,其作用是催化磷脂酰肌醇(P1)在D3位的磷酸化,把底物PIP2转化为PIP3。IA型P13K是由催化亚单位Pll0和调节亚单位P85所组成的二聚蛋白,具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性。

        在正常细胞中,P13K的活性是受许多机制严格控制的。一般认为,在静息细胞中,无活性的P85―P1lo复合物普遍存在于胞质中,等待适当的信号激活。P13K通过两种方式激活:一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,引起二聚体构象改变而被激活。对RTK而言,这种信号来自于配体介导的激酶的活化,结果使位于细胞膜内表面的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基立即成为细胞内信号蛋白的结合位点,通过与P85的SH2结构域结合而把P85―P110复合物聚集到细胞膜上并使之活化。

        另一种是通过Ras和Pll0直接结合,导致P13K的活化。PI3K被激活后,在细胞膜上生成第二信使PIPa,PIPa与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(phosphoinositide dependent kinase―l,PDKl)结合,促使PDKl磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。Akt也称为蛋白激酶B(PKB),是一种相对分子质量为60 000的丝氨酸/苏氨酸激酶,是v―akt的同源物,与蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)具有相似性。Akt能直接磷酸化多种转录因子,通过调控这些转录因子,可以抑制凋亡基因的表达和增强抗凋亡基因的表达,从而促进细胞的存活。

        如转录因子FKHRLI能促进凋亡基因Fas―l和Bim等转录,Akt被激活后从细胞膜转移到细胞核并磷酸化FKHRLl。磷酸化的FKHRLl被转运出细胞核后与胞质蛋白14―3―3螯合在一起而失去了对靶基因的转录功能。此外,Akt也能正调节两种转录因子NF―κB和Bcl―2。NF―kB与许多细胞因子和生长因子引起的细胞分化、凋亡和生存有关。

        在正常状态下,NF―κB在胞质中与它的抑制因子I―κB结合在一起,失去转录活性。Akt能通过磷酸化激活IKK。(1―κB的激酶),导致I―κB磷酸化、降解,并与NF―κB分离,被释放后的NF―kB转位到细胞核内并诱导目的基因的表达。AktlKK。对介导的I―κB降解和NF―κB激活是必需的,是NF―kB依赖的基因转录过程中的关键调节物,因而在促进肿瘤细胞的存活方面起重要作用。

        除了影响凋亡和抗凋亡基因的表达外,Akt也能通过直接磷酸化促凋亡蛋白Bad来促进细胞的生存。Bad,是ECl―2家族中的一个致凋亡蛋白,它通过结合和拮抗Bcl―2和Ecl―K。等来促进细胞凋亡。Akt能直接或者通过Raf―1和P65PAK来磷酸化Bad的Serl36位残基,使Bad与胞质中的14―3―3蛋白螯合,从而终止Bad在线粒体膜上对Bcl―2或Bcl―XI。的拮抗作用,使得被释放后的Bcl―2或Bcl―XI.恢复抗细胞凋亡的功能。

        另外,Akt也能直接抑制半胱氨酸天冬氨酸酶―9(caspase―9)的活性。前半胱氨酸天冬氨酸酶―9(pro―caspase―9)被Akt磷酸化以后丧失活性,从而中断了下游的信号。

        注:

        IAP:凋亡抑制蛋白;GH:生长因子;GHR:生长因子受体;Apaf:凋亡蛋白酶活化因子; Cyto―C:细胞色素C;laminBl:核纤素B1 CAD:肉桂醇脱氢酶;PARP:腺苷二磷酸核糖聚合酶PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K―Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。

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