抗结核杆菌感染免疫

近10余年来，由于AIDS患者的高发性肺结核合并感染(合并感染率30％)、结核杆菌耐抗生素菌株的出现、传统BCG疫苗的不完全有效，结核病死灰复燃，发病率不断上升，目前全球有超过2亿人慢性感染结核，每年新发患者高达7万～800万，死亡200万人以上。

在我国，5．5亿人感染结核，其中10％感染者发病，活动性肺结核患者450万，每年死亡13万人，是其他感染性疾病死亡人数的2倍以上。自2005年以来，结核已超越病毒性乙型肝炎，成为中国位居第一的感染性疾病，其严重程度不言而喻。

结核杆菌属放线菌目分枝杆菌科，分为人型、牛型和鼠型结核杆菌，导致人感染并致病的主要是人型和牛型结核杆菌。经呼吸道感染后通过诱导慢性肉芽肿而在身体各组织形成结核病灶，如脑结核、肺结核、肠结核、肾结核、骨结核、子宫内膜结核等。BCG疫苗已证实仅在婴幼儿可预防其他器官结核发生，但不能预防肺结核发生。

暴露于结核杆菌环境中的人群只有20％～50％被感染，其中，5％的感染者在2～5年内产生肺结核等临床症状；剩余95％感染者发生结核慢性隐性感染，其中有5％可能被再次激活，产生肺结核症状。

小儿初次感染时，肺泡巨噬细胞吞噬结核杆菌后携带至肺门淋巴结，致淋巴结肿大，而后进行全身播散，导致原发性进行性肺结核，但无显著的严重症状；近半数成人感染过结核或注射过结核疫苗，则再次感染后不引起局部淋巴结肿大和全身播散，但在感染局部通过激活初次感染的结核杆菌，引起剧烈炎症反应，导致组织干酪样坏死和空洞。

结核杆菌经呼吸道吸人后进入肺泡，被肺泡巨噬细胞吞噬进入吞噬体，结核杆菌通过若干机制逃避M中杀菌机制而藏匿于Mφ吞噬体中。这些机制包括：改变吞噬体pH使不能与溶酶体融合、抑制Mφ凋亡、破坏超氧离子杀菌介质。

随后，Mφ和DC；迁移至引流淋巴结，将结核杆菌抗原提呈给T细胞，诱导Thl应答，最后在肉芽肿组织中包裹于感染的Mφ外。肉芽肿初期由Mφ和多种T细胞组成，包括内部的CD4 T和外圈的CD8 T以及γδT、CDl限制性opT细胞；到后期，肉芽肿外围形成纤维细胞壁以及淋巴滤泡结构。

可将由于缺氧和缺乏营养物质的休眠结核杆菌包裹在内持续十数年，机体免疫力低下时，可激活休眠结核菌从肉芽肿释放，并出现组织干酪样坏死。

研究表明，IFN-γ协同TNF-a具有激活MW清除结核感染的功能，因此保护性免疫必须诱导分泌IFN3的CD4 T细胞应答以及分泌IFN-γ的CD8T细胞应答。而γδT激活后可分泌IFN-γ，是抗结核感染的第一道固有免疫防线。

结核分枝杆菌通过产生UreC蛋白，抑制Mqo早期吞噬体的酸化过程，从而抑制吞噬体与溶酶体融合和随后的溶菌酶杀菌，此外抑制结核抗原从吞噬小体的释放，从而不能诱导MHCI类提呈和激活CD8 CTL应答；结核杆菌还分泌超氧化物歧化酶(SOD)和nlaA基因产物，干扰宿主细胞的凋亡，同样抑制结核抗原的释放。

在吞噬体中，结核菌抗原通过与MHCⅡ类分子结合，优先诱导CD4T细胞应答，而单纯CD4T细胞应答无法清除结核杆菌，导致慢性感染。为此，针对性地设计了各种新型疫苗。

重组BCG疫苗rBCGΔUreC：Hly+疫苗通过敲除UreC基因，增加李斯特单孢菌酸性pH依赖李斯特菌素基因，有效促进结核抗原的MHC I类提呈和CTL诱导以及CD4Thl的诱导，证实可保护致死结核杆菌菌株――北京株的攻击，可望发展成为新一代的抗结核疫苗。