180 余单位通力合作，登顶 Nature！生殖衰老领域最大

丁香学术2021-09-08

290

导读

在过去的 150 年里，随着生活水平和医疗水平的提高，在发达国家，人们的预期寿命从 45 岁增加到 85 岁，但大多数女性自然绝经的年龄（Age at Natural Menopause, ANM）相对稳定在 50 岁左右。女性的 ANM 对生育能力至关重要，并影响女性的健康，但至今为止，科学家们对生殖衰老的研究仍然较局限，对内在生物学认识也知之甚少。

当前，越来越多的女性选择将生育推迟，从而增加了辅助受孕技术的使用和推广。虽然说保存卵母细胞和卵巢组织可以延长生育力，但这仍然是有创且存在风险的。每一个成熟的卵母细胞解冻后大约只有 6.5% 的机会实现怀孕，而这一几率会随着年龄的增长而迅速下降。因此，加强对生殖衰老过程的认识，将对保持和延长女性的生育能力具有重要意义。

全基因组关联研究（GWAS）前期的研究结果表明，DNA 损伤反应是调节生殖衰老的主要生物学途径，但其内在的分子基础和更加详细的调控机制等仍待解析。所以说，理解和深入认识影响卵巢衰老过程中的分子生物学过程显得尤为重要，这将会为治疗不孕症和保持生育能力提供重要理论基础。

2021 年 8 月 4 日，来自埃克塞特大学医学院、剑桥大学临床医学院等 180 多个机构的学者通力合作并在国际顶尖期刊 Nature 在线发表了题为 Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing 的文章。

该研究通过超大规模的人群研究确定了 290 个影响女性生殖寿命的遗传位点。此外，借助动物模型，他们操纵了与这些遗传位点相关的关键基因，并成功地延长了它们的生殖寿命。总的来说，这项研究极大地增加了我们对生殖衰老过程的认识，并为更好地预测哪些女性可能比其他女性更早进入更年期提供了方法。

图片来源：Nature

主要研究内容

ANM 相关基因位点的鉴定

本研究首先使用了来自 201323 名欧洲血统女性的基因组数据，并通过全基因关联分析鉴定出 290 个统计学上与 ANM 相关的独立信号，包括 X 染色体上的 6 个信号，这是迄今为止生殖衰老领域规模最大的研究。

此外，为了验证该数据集及鉴定结果的准确性，研究人员使用了 DNA 鉴定公司「23andMe」的独立样本数据，结果发现两者具有很高的一致性，这种一致性也在其他人种的数据集中观察到。同时，先前研究报道的和 ANM 相关的基因变异均包含在这 290 个信号中。

图片来源：Nature

ANM 的多基因效应

目前还不清楚常见遗传变异作用的年龄范围，即基因影响 ANM 开始年龄和结束年龄分别是多少。早于 40 岁的 ANM 被认为是一种单基因遗传性疾病，但其也可能由多种基因影响。为了检测 ANM 分布的哪些部分受到常见遗传变异的影响，他们计算了 108,840 名女性 ANM 的多基因评分（PGS）。

结果发现，34 到 61 岁的 ANM 具有显著的多基因影响效应。尽管说在这些年龄范围之外的样本数量有限，但这些证据仍表明，在 34 岁以下的年龄，多基因的影响会消失。此外，他们还评估了 PGS 的预测能力，结果发现，对于早期绝经年龄，仅遗传风险被证明是一个微弱的预测因子。

图片来源：Nature

ANM 相关基因在整个生命过程中的作用

先前的研究主要是强调了 DNA 修复在调节卵巢衰老中的作用。不过，在这项研究中，他们发现 DNA 损伤应答（DNA damage response, DDR）和代谢信号通路（如磷脂酰肌醇 3-激酶）在调节卵巢衰老过程中存在更广泛的参与，以及它们在生命过程中何时可能起作用。

鉴定了与复制应激、范可尼贫血、DNA-蛋白交联修复、减数分裂重组和 58 个涉及凋亡调节的基因相关的 DDR 通路，为细胞死亡的变化提供了证据。相关基因在人类卵泡发育不同阶段存在差异表达，进一步支持了它们在胎儿和卵泡阶段具有不同功能的观点。

此外，研究团队还分析了绝经期提前或推迟对健康的影响。结果发现，在基因层面，绝经期提前会增加患 2 型糖尿病的风险，并与较差的骨骼健康状况和增加骨折的风险有关。然而，它可以降低患某些癌症的风险，比如卵巢癌和乳腺癌，这是因为这些癌症对性激素非常敏感，而当女性绝经时，性激素水平显著下降。

图片来源：Nature

基因操纵延长动物的生殖寿命

上述的全基因组关联分析发现了 CHEK2（DDR 检查点激酶）与较晚的 ANM 存在强烈相关性，即其突变与较长的生殖寿命相关。前期的研究也表明 CHEK2 在筛选优质卵母细胞方面具有关键作用。为了更好地理解检查点激酶在生理情况下生殖衰老中的作用，他们使用了转基因 Chek2 小鼠模型。

结果发现，Chek2^-/-雌性小鼠在 13.5 个月前后卵泡闭锁减少，表现出生殖衰老现象，但在此时，其卵泡数量显著高于野生型小鼠，同时 Chek2^-/- 雌性小鼠卵泡对促性腺激素刺激的反应也显著高于对照组。

因此，Chek2^-/-雌性小鼠的卵巢储备消耗减慢，从而改善生殖衰老前后的卵巢功能。

图片来源：Nature

结语

总的来说，这项研究为女性生殖衰老的生物学过程提供了深刻的见解，同时该研究鉴定的基因也可以被用来预测女性绝经年龄提前的风险，并以此来指导生殖。最后，借助动物模型，他们表明操纵这些基因是能够延长生殖寿命的，因此也对提高生殖潜能和保持妇女的生育能力具有重要意义。

图片来源：Nature

该研究第一作者，埃克塞特大学的 Katherine S. Ruth 博士在接受采访时说到：「我们希望我们的研究能为女性规划未来提供新的建议。通过发现更多影响绝经时间的遗传因素，我们可以开始预测哪些女性绝经时间较早。」

通讯作者之一，剑桥大学医学研究委员会流行病学小组的 John R. B. Perry 博士表示：「这项研究非常令人兴奋。尽管还有很长的路要走，但通过将人类基因分析与小鼠研究结合起来，再加上检查这些基因何时在人类卵子中启动，我们现在对人类生殖衰老有了更多的了解，它还让我们了解到如何帮助避免一些与绝经时间有关的健康问题。」

牛津大学妇女和生殖健康学系 Krina T. Zondervan 教授在同日 Nature 发表题为 Genetic influences on the timing of menopause 的评述性文章，他提到，这项广泛的分析确定了影响自然更年期年龄的遗传变异位点，其中深入阐明了涉及 DNA 损伤修复等机制，并为预测和治疗早期绝经提供了可能。

图片来源：Nature

题图来源：站酷海洛

参考资料

1. Ruth, K.S. et al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature 2021.

2. https://doi.org/10.1038/d41586-021-01710-8.

3. Murray, A. et al. Population-based estimates of the prevalence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet. Med. 16, 19–24 (2014).

4. Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R. & Vaupel, J. W. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 374, 1196–1208 (2009).

5. Gruhn, J. R. et al. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science 365, 1466–1469 (2019).