乳腺癌脂肪组织，造成麻烦的大块头邻居

客座作者凯瑟琳·穆勒教授和艾米丽·克莱门特解释了脂肪细胞是如何帮助病人抵抗乳腺癌药物的。

在发表于《乳腺癌研究》(Breast Cancer Research)的一篇文章中，来自里昂癌症研究中心(Cancer Research Center)的查尔斯•杜蒙特(Charles Dumontet)的团队表明，乳腺癌周围的脂肪组织增强了对曲妥珠单抗(trastuzumab，或赫赛汀)的耐药性。曲妥珠单抗是一种靶向癌基因HER-2的单克隆治疗抗体。脂肪组织对癌症的犯罪不断上升，然而，它似乎是如此无辜的开始!

脂肪组织:在看似温顺的外表下，隐藏着一个非常活跃的组织

乍一看，脂肪组织似乎是一个相当单调的组织，主要由脂肪细胞，脂肪储存细胞组成。这些球状细胞含有一个大的脂质液泡(由甘油三酯组成)。

它们的主要功能是通过储存多余的脂肪，并在需要时以脂肪酸的形式释放，来维持能量平衡。然而，脂肪细胞不仅仅是一个被动的“脂肪贮存器”。我们现在知道它还有其他非常活跃的功能:它产生和分泌许多生物分子，如激素、生长因子和促炎细胞因子，这是一组名为脂肪因子的分子。

脂肪组织还含有其他细胞，它们的数量比脂肪细胞少，在组织切片上几乎看不见。在这些细胞中，有成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞以及支持脂肪组织再生的脂肪细胞祖细胞(脂肪干细胞、前脂肪细胞)。

苏木精-伊红染色后正常乳腺脂肪组织的组织学检查(原放大X 400)。注意，成熟的白色脂肪细胞有一个单一的脂滴(白色)，它基本上占据了脂肪细胞的体积，周围有一个缩小的细胞质边缘。

脂肪组织和乳腺癌:危险的动态组合

在乳房中，脂肪组织特别丰富，包围着乳腺。因此，当乳腺癌具有侵袭性时，它会直接与脂肪组织接触。近年来，大量研究表明，脂肪细胞及其祖细胞通过刺激增殖，尤其是通过分泌蛋白酶、促炎细胞因子和调节癌细胞代谢，促进乳腺癌的侵袭性。

肥胖不仅影响脂肪细胞的大小和数量，而且影响脂肪细胞的分泌。肥胖乳腺癌患者在诊断时表现出更积极的肿瘤和疾病进展的特点是更高的死亡率。因此，研究脂肪细胞对疾病进展的影响，尤其是对肥胖患者的治疗具有重要的医学意义。

目前的论文提出了一个令人信服的假设，即脂肪组织可能在抗癌治疗中发挥作用，保护肿瘤细胞免受其毒性作用。这也许可以解释，尽管有足够的治疗计划，肥胖乳腺癌患者的生存率还是下降了。

在乳腺癌中，早期的局部肿瘤侵袭导致癌细胞直接接近脂肪组织。乳腺浸润性肿瘤H&E染色后的组织学检查(原放大倍数X 200)。箭头表示肿瘤。注意，在侵袭性前缘，肿瘤和脂肪组织相互接触(用星号表示)。

曲妥珠单抗是一种被脂肪细胞抑制的靶向武器

近年来，人们致力于开发针对癌症治疗的靶向疗法。这种疗法针对的是导致癌症生长和扩散的异常，具体的方法是消除或阻断肿瘤细胞的生长，而不是传统的同时损害正常细胞和癌细胞的疗法。

曲妥珠单抗(Herceptin™)是这个家族的一部分，无论是单独使用还是与化疗联合使用，在乳腺癌治疗中都显示出非凡的效果。它是一种针对HER2受体的抗体，HER2受体在大约20%的患者中被乳腺癌细胞过度表达。

尽管这种药物的疗效显著，但有些患者对这种治疗产生了耐药性，要么是直接从第一次给药开始，要么是经过一段时间的接触。现在，了解诱发这种耐药性的潜在机制对于进一步提高这种治疗的疗效至关重要。

在发表于《乳腺癌研究》(Breast Cancer Research)杂志上的这项研究中，查尔斯·杜蒙特(Charles Dumontet)的团队通过多种实验方法(包括小鼠模型)表明，脂肪细胞会降低曲妥珠单抗的效力。通过分泌可溶性因子(其确切性质仍有待确定)，脂肪细胞激活受体肿瘤细胞的生存机制，从而降低药物的作用。

这项研究在许多方面都很新颖。一方面，它首次表明，脂肪细胞可以对靶向治疗的效果产生负面影响。肥胖和曲妥珠单抗耐药性之间的联系还没有得到很好的研究，但这篇论文强调了需要临床研究来阐明这一点。

另一方面，这项研究有力地表明，肿瘤细胞被周围脂肪组织激活的生存机制也可以抵消其他类型的抗癌治疗的效果，比如化疗。这为研究脂肪细胞在乳腺癌进展中的作用提供了新的线索，并有助于开发新的更有效的治疗方法，尤其是对肥胖癌症患者的治疗。