2 篇 Science，1 篇 Cell 和 1 篇 Nature 子刊，共同揭示 HIV 最新疗法

2020-02-18

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HIV 感染特征之一是产生高水平的病毒血症，这种症状主要是由病毒特异性 CD8 + T 细胞反应控制。

当个体无法控制病毒血症时就会出现免疫缺陷，因此有效的病毒特异性 CD8 + 和 CD4 + T 细胞反应与艾滋病自发的病毒控制和进展的延迟密切相关。

目前抗逆转录病毒药物是艾滋病治疗中非常有效的方式，而光谱中和抗体作为辅助的治疗手段具有细胞免疫调节，抑制病毒血症的作用。但对于这方面的功能并没有在艾滋病患者个体体内得到证实。

2020 年 2 月 3 日美国洛克菲勒大学 MichelC. Nussenzweig 教授研究组和加拿大蒙特利尔大学医院研究中心 Daniel E. Kaufmann 领导的团队在 Nature Medicine 杂志上在线发表了题为《Combination anti-HIV- 1 antibody therapy isassociated with increased virus-specific T cell immunity》的研究性论文，发现在患者抗逆转录病毒药物停用期间加入 HIV 广谱中和性抗体治疗可以提高 HIV 特异性 T 细胞反应。

图片来源：Nature Medicine

研究内容

为了研究广谱中和性抗体在患者体内的作用，作者在临床 1b 期抗逆转录病毒药物治疗间断的不同时间点注射两种抗体药物 3BNC117 和 10 - 1074 ，随后检测 CD8 和 CD4T 细胞反应相关的细胞因子。

这两种抗体药物是由美国洛克菲勒大学研究人员从 HIV 感染者体内分离出的新型 HIV 广谱中和性抗体。

图片来源：Nature Medicine

结果显示在治疗的 6 / 7 周后，接受抗体的所有人抗原特异性 CD8 + T 细胞表达 IFN-γ，TNF-α，MIP1 -β 和 CD107A 的频率显著增加，并且大多数患者 CD4 + T 细胞表达 IFN-γ，CD40L，TNF-α 和 IL- 2 的频率也显著增加。这表示患者增加的 T 细胞免疫反应主要针对于 HIV- 1。

图片来源：Nature Medicine

接下来为了继续检测治疗个体中 gag 蛋白特异性 T 细胞的功能，作者采用 Boolean gating 进行共表达分析，结果发现在治疗的第 6 / 7 和 12 周时 Gag 特异性单功能或多功能 CD8 +、CD4 + T 细胞的增加了几个亚群。

图片来源：Nature Medicine

由于激活诱导标记物实验是一种分析 T 细胞免疫反应更为全面的手段，它能够识别胞内细胞因子染色实验难以检测到的相关因子，因此作者使用这一实验验证上述结果。

通过激活诱导标记物实验发现针对 gag 蛋白的 T 细胞应答反应显著增强，而针对 HIV- 1 其他蛋白 Pol，Nef，gp120 或 gp41 的特异性 T 细胞免疫应答在人群水平上没有显著变化。

图片来源：Nature Medicine

那么抗体提高的 T 细胞免疫反应对患者体内的抗原肽有没有影响？

作者使用覆盖整个 HIV Gag 蛋白共识 B 序列的肽库刺激外周血单个核细胞然后检测治疗前后 IFN-γ 的水平。

结果显示第 12 周时 41% 检测到的反应是针对 Gag 表位的，部分患者检测到的反应是针对逆转录病毒 gag 基因中高度保守同源区域的。这说明肽特异性反应的提高导致了 IFN-γ 水平的增加。

图片来源：Nature Medicine

研究小结

综上所述，ART 药物停用期间使用 3BNC117 和 10 - 1074 抗体提高了特异性 T 细胞免疫反应包括对 Gag 型表位的反应，并且治疗后与控制病毒血症相关 MIP1 -β+CD8 +T 细胞亚群数量出现增加。

因此这种治疗方法与单独的抗体或 ART 药物治疗相比有着巨大的优势，它可以在病毒血症被抑制的情况下刺激个体自身的免疫系统清除储藏库细胞，为艾滋病的治愈带来新的希望。

HIV 近期研究

近期关于 HIV 的研究可谓相当火热，发表了不少高水平论文，我带大家看看最近的研究进展。

2020 年 2 月 6 日，来自德国科隆大学的 Florian Klein 教授在 Cell 期刊上发表题为《Restriction of HIV- 1 Escapeby a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody》的研究性论文。在该论文中，作者发现一种新型能够广泛且高效抑制 HIV 逃逸的中和抗体，为 HIV 的治疗提供新的策略。

图片来源：Cell

2020 年 1 月 30 日，来自英国弗朗西斯・克里克研究所的 Peter Cherepanov 研究员和美国丹娜 - 法伯癌症研究所的 AlanN. Engelman 研究员合作在 Science 期刊上发表题为《Structuralbasis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance》的研究性论文。在该论文中，作者从结构生物学方向揭示了二代 HIV 整合酶抑制剂高效阻断 HIV 病毒的具体机制。

图片来源：Science

2020 年 1 月 30 日，来自美国索尔克生物研究所的 Dmitry Lyumkis 研究员在 Science 期刊上发表题为《Structural basis forstrand-transfer inhibitor binding to HIV intasomes》的研究性论文。在该论文中，作者解析了 HIV 整合体与最新一代整合酶链转移抑制剂（INSTI）复合体的冷冻电镜结构，揭示了 INSTI 药物抗 HIV 病毒的具体机制。

图片来源：Science

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