孤独症谱系障碍患者睡眠缺陷与神经肽基因突变的关系

尽管孤独症谱系障碍（ASD）的所有亚型都存在睡眠障碍，但其原因仍不清楚。在今天发表在《分子大脑》杂志上的一项研究中，研究人员利用脑电图（EEG）和肌电图（EMG）来检测一种编码神经素的基因突变是否会影响小鼠的睡眠模式和睡眠质量。这是这项研究的作者，Jackie J.Liu告诉我们更多。

自闭症谱系障碍（ASD）影响着1%的世界人口，其特点是社会交往障碍、沟通障碍和行为定型观念受到限制。此外，自闭症儿童的睡眠质量经常受损，这会加剧自闭症的核心症状。例如，在睡眠质量不佳的夜晚，社交和沟通障碍往往会恶化。

各种研究表明，40-80%的自闭症儿童有一些睡眠缺陷，可以持续到成年。这些缺陷包括睡眠时间缩短、睡眠开始延迟、睡眠开始后频繁醒来等。尽管这些睡眠障碍发生在所有ASD亚型中，是影响ASD患者的最大困难之一，但其病因尚不清楚。

目前，睡眠不足在这一人群中基本上得不到充分治疗，而针对睡眠问题的药物干预，如褪黑素，并不能显著改善许多自闭症患者的睡眠质量。重要的是探索睡眠障碍的潜在病因，包括新的分子靶点（如参与睡眠调节的分子/途径），可以帮助我们更好地理解和治疗这些症状。

ASD通常在2到4岁之间的人中诊断，这一时期的特征是广泛的活动依赖性神经元重塑。ASD的发病机制有两种：细胞/突触生长异常和神经元兴奋/抑制（E/I）平衡的改变。

神经原素（Neuroligins，Nlgns）是一类突触后细胞粘附分子，对突触传递、可塑性和神经元E/I平衡具有重要作用。更重要的是，在人类ASD病例中发现了一个X连锁基因——神经肽3（Nlgn3R451C）的R451C错义突变。最近使用啮齿动物模型的研究表明，神经肽3对社会互动、声音交流以及重复的行为刻板印象非常重要，这些都是ASD的主要特征。然而，直到最近才有人研究过神经肽3在睡眠调节中的作用。

检查睡眠模式质量

在我们最近发表在《分子大脑》杂志上的研究中，我们用成年雄性小鼠的脑电图（EEG）和肌电图（EMG）来检测这种Nlgn3R451C突变是否影响睡眠模式和质量。睡眠模式和质量是用几个参数来测量的。首先，我们测量了在每个行为状态（即清醒、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠）中花费的总时间的比例及其在一天中的分布。为了测量睡眠碎片，我们分析了觉醒、非快速眼动（NREM）睡眠和快速眼动（REM）睡眠的每一个单独发作的次数和持续时间。用脑电功率谱测定睡眠质量。

我们的研究结果表明，Nlgn3R451C突变不会改变清醒、快速眼动睡眠的总时间比例，也不会导致睡眠碎片化。然而，突变小鼠的NREM睡眠时间略有缩短。

此外，Nlgn3R451C突变显著改变了我们小鼠的脑电功率谱。例如，Nlgn3R451C小鼠在NREM睡眠期间表现出较低的delta功率，这是NREM睡眠深度的一个标记，表明Nlgn3R451C小鼠的NREM睡眠质量受损。此外，Nlgn3R451C小鼠在快速眼动睡眠期间表现出较高的β功率。

β振荡反映了人类睡眠中的皮层觉醒，在一些原发性失眠患者中β功率升高。因此，在我们的Nlgn3R451C小鼠中，这种增加的β功率可能表明在快速眼动睡眠期间觉醒增加和快速眼动睡眠质量受损。在突变小鼠中，诸如θ、α和sigma等脑电功率带也发生了改变。

总的来说，我们的发现揭示了Nlgn3介导的机制可能与EEG节律和睡眠质量有关，这是导致ASD睡眠缺陷的一个新的分子靶点。值得注意的是，Nlgn3R451C突变对睡眠的影响与Nlgn1（神经原家族的另一成员）基因敲除突变有很大不同，后者在清醒时表现出高δ、θ、α功率降低，而在NREM睡眠时表现出δ功率增加的趋势。这些差异表明，神经肽在睡眠调节中的作用是特定于神经肽家族的个体成员。

今后的研究很重要的一点是，通过检测神经原基因突变是否改变了睡眠和觉醒关键区域（如下丘脑和丘脑）的神经元E/I比值（神经元兴奋性），以及如何改善ASD患者的这些缺陷，来探索神经原素调节睡眠的机制。