RAB10基因的罕见变异可能是阿尔茨海默病恢复力的关键

在过去的十年中，通过与正常对照组病例的比较，发现了几种阿尔茨海默病的遗传危险因素。不幸的是，这些基因变异的发现至今未能导致有效的治疗。现在，在《基因组医学》发表的一篇研究文章中，研究人员采取了相反的方法，对老年痴呆症高危人群进行检查，这些老年人在认知上保持健康。他们发现RAB10基因中的罕见变异可能提供对疾病的保护。

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阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的神经退行性疾病，也是老年痴呆的主要原因；它在情感和经济上对受影响者及其照料者具有破坏性。到2050年，治疗这种致命疾病的费用预计将高达1.1万亿美元，但目前还没有足够的方法来预防、治疗或治愈这种疾病。

遗传危险因素

众所周知，遗传因素在阿尔茨海默病的发病风险中起着重要作用，而有一个父母或兄弟姐妹患有这种疾病会使你的发病风险增加约3倍。

载脂蛋白E基因（APOE）的变异是已知的阿尔茨海默病最强的遗传因素。广泛的研究表明，载脂蛋白E有三种形式：e2-在普通人群中是一种罕见的等位基因，与预防疾病的发生有关；e3-在人群中最常见的形式对疾病风险有中性影响；e4-一种中等常见的等位基因，其受到的风险会增加5倍以上。

在过去的十年中，通过将病例与认知正常对照组进行比较，发现了其他几种阿尔茨海默病的遗传危险因素。迄今为止，这些变异尚未导致有效的治疗，阿尔茨海默病的近一半遗传风险仍无法解释。

抗老年痴呆症的基因

在最近的一项研究中，一组研究人员正在从不同的角度来解决这个问题，他们询问为什么一些老年人患阿尔茨海默病的风险非常高，他们仍然保持认知健康。这一策略导致了一种保护性基因改变的发现，这可能为治疗干预提供重要的见解。

为了寻找阿尔茨海默氏症的保护性突变，科学家们使用了犹他州的两个独特的数据集：缓存县老年记忆研究和犹他州人口数据库。Cache县的这项研究，包括了5000多名65岁以上的受试者，他们有15年的纵向认知评估，被用来识别那些表现出阿尔茨海默氏症恢复力的个体。这被定义为认知正常，超过75岁，携带至少一个apoe4等位基因的人。然后，他们从犹他州人口数据库中选择了系谱，该数据库将犹他州原始创建者及其后代（600多万人，12代）的家谱记录与医疗记录结合起来。

其目的是寻找阿尔茨海默病发病率高于平均水平的家庭，这些家庭中至少有4人对该病有抵抗力，还有一些亲属死于阿尔茨海默病。换言之，尽管他们已经75岁或更老了，但他们的认知正常，并且有apoe4等位基因。关键问题很简单，“这些有韧性的人的DNA中有什么独特的东西可以保护他们免受阿尔茨海默病的侵害吗？”

研究小组发现了5个符合标准的家庭，他们的DNA样本来自阿尔茨海默氏症患者和阿尔茨海默氏症患者。研究小组随后发现，在那些患有阿尔茨海默氏症的患者中，家族中有弹性的成员共享的DNA区域是缺失的。他们在两个家族中发现了可能的保护性变体。在RAB10和SAR1A基因中的这些变异。这两个变异都是罕见的，并且两个基因都与淀粉样前体蛋白相互作用，这被认为是疾病发展的关键。

研究人员检查了两个独立的数据集来证实这一发现，并证实RAB10变异与降低阿尔茨海默病风险有关。为了了解这种变异是如何起保护作用的，科学家们进行了一系列的实验，他们改变了RAB10在神经母细胞瘤细胞中的表达。RAB10基因敲除导致淀粉样β蛋白分泌模式与阿尔茨海默氏症的保护有关。与这些发现和可能在该病中的作用一致，研究小组还发现，RAB10在阿尔茨海默氏症患者的大脑中的表达明显较高。

这些结果表明RAB10可能是预防阿尔茨海默氏症的理想药物靶点，可能通过模仿该变异在有弹性人群中的作用来减少其表达或限制其活性。这可以为其他人提供这些有弹性的人所拥有的老年痴呆症的保护，从而降低发病率。