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常言道，天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。适当的压力，能给个人的成长带来好处，最近的一项研究表明，细胞承受「压力」时可能也是如此……随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断为阿尔茨海默症，该疾病给无数家庭带来沉重的经济和心理负担，然而目前并未有疗效良好的药物。阿尔茨海默病的病理特征是错误折叠蛋白质的堆积，淀粉样蛋白和 tau 蛋白会形成聚集体，对大脑神经细胞造成不可逆的损伤。2022 年 5 月 6 日，剑桥大学英国痴呆症研究所 Edward Avezov 博士领导的团队在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Stress-induced protein disaggregation in the endoplasmic reticulum catalysed by BiP。该研究揭示，当细胞被要求生产大量的蛋白质时，它们会感到「压力」，这种「压力」通过拆开聚集体使其正确地折叠，有助于防止阿尔茨海默症中常见的蛋白质缠结的堆积。若能寻找一种方法唤醒该机制，使细胞在压力状态下促使蛋白聚集体拆解并正确地折叠，则为攻克阿尔茨海

北京时间 5 月 7 日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院钟超课题组在 Science 子刊 Science Advances 上发表题为 Photocatalyst-mineralized biofilms as living bio-abiotic interfaces for single enzyme to whole-cell photocatalytic applications 的研究论文。 该研究利用工程改造的大肠杆菌生物被膜原位矿化作用，构建了一个全新的生物-半导体兼容界面，并基于此实现了从单酶到全细胞尺度上可循环光催化反应，为可持续半人工光合体系的构建提供了一种新的思路。钟超课题组副研究员王新宇和上海科技大学博士生张继聪为文章共同第一作者，钟超研究员为唯一通讯作者。文章截图 随着全球能源和环境问题的不断加剧，可再生清洁能源的开发，特别是太阳能的转化利用吸引了全球研究人员的关注。半人工光合作用是近年来诞生的新兴研究领域，结合生物体系的高产物选择性和半导材料的优异吸光性，能够实现太阳能驱动的燃料分子和化学品生产（例如利用光能驱动二氧

癌症治疗中，有一类方法通过造成广泛的 DNA 损伤，可以使癌细胞失活并死亡，这类方法被称为基因毒性疗法。其中，放射治疗是标准肿瘤治疗中应用最广泛的基因毒性疗法。 放射治疗中的能量辐射会引发 DNA 广泛损伤，通常以双链断裂（double-strand breaks, DSBs）、单链断裂（single-stranded breaks，SSBs）和 DNA 链间交联的形式出现。这些损伤可能对细胞造成不可修复的损伤，触发细胞死亡或细胞周期退出。 然而，在临床上，癌症放疗的耐药性仍然是癌症治疗中相当大的障碍，因为癌细胞部署了一系列机制，以减轻放疗造成的损伤，但我们对这些机制尚不完全了解。 2022 年 4 月 28 日，丹麦哥本哈根大学生物技术研究与创新中心的 Claus Storgaard Sørensen 实验室在 Science 杂志发表研究论文 Cancer cells use self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress，该研究为癌症放疗耐药性背后的机制提供了一种新的见解。

本周学术君继续带来 CNS 最新科研动态，助力大家勇攀科研高峰！1. STTT：孕酮对于新冠病毒感染具有重要作用体液代谢是否影响先天性抗病毒反应，其机制不明。2022 年 4 月 25 日，武汉大学舒红兵院士团队等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表了研究论文 Modulation of innate immune response to viruses including SARS-CoV-2 by progesterone。该研究发现感染新冠病毒的患者孕酮水平升高，孕酮作为一种潜在的感染和炎症性疾病的免疫调节剂，刺激 PGR 能够激活酪氨酸激酶 SRC，使得转录因子 IRF3 在 Y107 处磷酸化，从而导致其激活和诱导抗病毒基因！图 1：来源 STTT 2. Science：报道昆虫体内的欲望激活系统 小蜜蜂们辛勤地采蜜，为谁辛苦为谁甜？ 2022 年 4 月 29 日，福建农林大学苏松坤研究组与法国图卢兹大学 Martin Giurfa 研究组合作 Science 发表研究论文 Food wanting is mediat

1953 年，沃森（James Dewey Watson）和克里克（Francis Harry Compton Crick）揭示了 DNA 双螺旋结构，自此开启现代分子生物学波澜壮阔的历史。1968 年，阿尔伯（Werner Arber）、内森斯（Daniel Nathans）和史密斯（Hamilton Othanel Smith）发现了如同精准的手术刀、切割特定 DNA 片段的限制性核酸内切酶，从此拉开了 DNA 编辑技术的序幕。1985 年，穆斯利（Kary Mullis）发明聚合酶链式反应，即体外特异性地大量扩增核酸序列的 PCR 技术。上述三大了不起的发现均荣膺诺贝奖，随着科学技术车轮缓缓向前，基因编辑技术在此基础上应运而生！自 20 世纪 90 年代以来，一系列基因编辑工具，如锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应蛋白核酸酶（TALEN）、CRISPR 系统及单碱基编辑技术等基因编辑技术，被用以对基因组进行定点修饰。其中 CRISPR 系统及单碱基编辑技术更是在基因组编辑领域掀起了一场真正的革命！然而，这些基因编辑工具在面对线粒体 DNA 的编辑时，却显得有心无力。2020

绿树阴浓夏日长，周末已至，伴着微风让身心放松吧！ 本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Nature：发现抗癌能力更强的新型 T 细胞 每年全世界罹患癌症的人不计其数，肿瘤免疫疗法是目前常见的抗癌手段。 2022 年 4 月 20 日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心李明教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity。 该研究在小鼠乳癌模型（PyMT）发现一种缺乏 PD-1 却高表达自然杀伤细胞受体的类先天性杀伤型 T 细胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK），其通过增强 IL-15 信号传递能够有效地抑制肿瘤发生，揭示了一种免疫抗癌新机制！图 1：来源 Nature 2. Nature Cancer：揭示小细胞肺癌转移的表观遗传学机制 小细胞肺癌占癌症总数的 15-20%，其转移广泛且迅速，疗效不强。 2022 年 4 年 21 日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队在 Nat

相传彭祖长寿至八百岁，仍神采奕奕，容光焕发，丝毫不见老态；秦始皇为求长生不老，派出三千童男童女东渡蓬莱求取仙药；淮南王刘安不理世事，求仙问道，只为青春永驻。这些传说代表了从古至今人们渴望永生的愿望，随着时间流逝，现代科学证明端粒是调控生命时钟的背后大手。 端粒（Telomere）是真核生物染色体末端的 DNA 重复序列，可与若干个端粒结合蛋白共同构成特殊的保护结构，维持染色体结构的稳定性和细胞分裂周期的正常进行，其长度与细胞寿命呈正相关。如何延长端粒的长度，拉长生命战线，长久以来深深地吸引着科学家们的目光。 一、超过 40 万例样本，揭开步行速度与端粒长度的关系 2022 年 4 月 20 日，英国莱斯特大学 Paddy C. Dempsey 教授研究团队在 Nature 子刊——Communications Biology 上发表研究论文 Investigation of a UK biobank cohort reveals causal associations of self-reported walking pace with telomere length，解答了步行速度

近年来我国前列腺癌发病率和死亡率急剧攀升。在西方国家，约 15% 的前列腺癌会进展为恶性前列腺癌并威胁患者生命。在我国，由于疾病早期筛查尚未普及，每年前列腺癌死亡人数约为新发病例的 50%，远远高于西方国家。 雄激素推动了前列腺癌的发生发展。雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌治疗的第一道防线。ADT 耐受的前列腺癌被称为去势耐受性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）；目前临床主要利用药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）来治疗 CRPC。 阿比特龙通过抑制代谢酶 CYP17A 来减少肾上腺合成脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）；恩杂鲁胺通过与雄激素竞争性结合雄激素受体（androgen receptor，AR）来延缓前列腺癌进展。当这两个药物耐受后，患者几乎无药可用。 阿比特龙和恩杂鲁胺耐受后的前列腺癌异质性增加。一方面，雄激素非依赖性的神经内分泌型前列腺癌细胞（neuroendocrine pros

导读昼夜节律是由核心生物钟驱动的，体内几乎所有细胞都参与其中，这些节律对主要代谢和免疫通路的调节至关重要。不过，现代社会昼夜节律的破坏导致了代谢性疾病发病率的上升，比如肥胖增加和胰岛素敏感性受损。肠道微生物不仅影响宿主的消化、吸收和能量平衡，而且与宿主核心生物钟错综复杂地交织在一起。其中一种与宿主-微生物节律相关的特殊抗菌肽是再生胰岛衍生蛋白 3γ（Reg3γ）。Reg3γ 是由肠上皮细胞（IECs）在整个胃肠道（GI）合成，在远端小肠（SI）高度表达。Reg3γ 缺陷小鼠表现出结肠内黏膜相关微生物丰度的昼夜节律的破坏，但是 Reg3γ 的日常表达如何帮助维持正常的肠道微生物波动，以及对宿主代谢健康的影响仍未探索。2022 年 4 月 18 日，来自芝加哥大学等单位的研究团队在 Cell Host & Microbe 发表了题为 High-fat diet disrupts REG3γ and gut microbial rhythms promoting metabolic dysfunction 的研究性文章。该研究揭示了高脂肪饮食引起宿主 Reg3γ 表达失常，进而驱动关

人类可以活到 80 岁左右，但长颈鹿的寿命大约在 24 岁，而小鼠的寿命大约为 2～3 年。为什么不同的动物会有如此不同的寿命？这个问题一直困扰着科学家们。 另一个长期存在的问题是佩托悖论，由于癌症是从单细胞发展而来的，因此具有较大体型（体细胞数量更多）的物种理论上应该具有更高的癌症风险。然而，动物之间的癌症发病率与体型无关，具有大体型的动物物种被认为已经进化出预防癌症的优越机制，其中是否是通过减少其组织中遗传变化积累这一机制尚未得到检验。 近日，来自威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员在 Nature 上发表了一篇题为 Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals 的研究，为解决这一问题提供了新的线索。 该研究分析了从老鼠到长颈鹿的 16 种哺乳动物的基因组，证实了一个物种的寿命越长，突变发生的速度就越慢。尽管寿命和体型大小存在巨大差异，但不同的动物物种以相似数量的体细胞突变结束了它们的自然生命。这也为长期以来体细胞突变在衰老中发挥作用的理论提供了支持。图 1 研究成果（图

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Genetics：DNMT3A 介导的 DNA 甲基化在男性不育中的机制 男性不育给个人和社会带来沉重的负担，其机制不明。 2022 年 4 月 11 日，巴黎文理研究大学的 Deborah Bourc'his 课题组在 Nature Genetics 杂志发表研究论文 DNMT3A-dependent DNA methylation is required for spermatogonial stem cells to commit to spermatogenesis。 该研究通过单细胞 RNA 测序和染色质状态分析等重建发育轨迹，发现 DNMT3A 可以对雄性小鼠生殖细胞基因组进行广泛的甲基化修饰，而不影响精子发生过程中的反转录转座子的沉默。本研究强调了 DNMT3A 调控干细胞功能且 DNA 甲基化在男性不育中的关键作用！图 1：来源 Nature Genetics 2. Cell Metabolism：发布新型降血脂药物 1 期临床数据 开发疗效良好的降脂药物对于心血管疾病的治疗极其重要。 2

导读 造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSC）具有无限复制自身并分化成人体内各种血细胞的能力。几十年来，医生们一直在用捐献者骨髓和新生儿脐带内的造血干细胞进行移植，以治疗血液病和免疫系统疾病。然而，由于缺乏匹配的供体，且脐带血中干细胞数量较少，这些治疗也受到了限制。 研究人员试图利用人类多能干细胞在体外诱导生成造血干细胞，从而克服供体的局限性。然而，目前却依然无法实现，部分原因在于现阶段科学家只能将实验室培养的细胞分化成短寿命的造血祖细胞，而不是具有自我更新能力的造血干细胞。 然而，人类 HSC 产生的具体步骤尚不明确，因此也限制了从人类多能干细胞（hPSCs）诱导分化为能够移植的 HSC，同时限制了某些疾病模型的建立和相关研究的开展。 2022 年 4 月 13 日，来自加州大学洛杉矶分校的研究团队创建了一份史无前例的造血干细胞发育路线图，追踪了人类胚胎中造血干细胞发育的每一步，为人们在实验室中生产功能齐全的造血干细胞提供了蓝图。文章以 Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic e

G 蛋白偶联受体（GPCR）作为目前已知的人类基因组中最大的膜蛋白家族，可谓是闪闪发光的「明星蛋白」，其负责 80% 左右的跨膜信号转导，参与调控人体中大多数病理与生理过程。据统计，目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是 GPCR 的激活剂或者拮抗剂，掌握了 GPCR 的精细结构便是获得了生命密码！ 2012 年，诺贝尔化学奖众望所归地花落 G 蛋白偶联受体研究领域，两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩·克比尔卡（Brian K. Kobilka）因在「G 蛋白偶联受体研究」领域的开创性卓越贡献，获得了顶尖褒奖，其杰出工作令人振奋与敬佩。 2022 年 4 月 13 日，四篇解析 GPCR 前生今世之谜的 Nature 论文同日齐发，其中三篇论文出自我国科学家之手。江山代有才人出，我国的科研工作者们亦数十年如一日地在 G 蛋白偶联受体（GPCR）研究领域深耕，做出了不起的成果！图 1：来源 Nature 一、解析 GPCR 自激活机制，让「孤儿」受体不再孤单 GPCR 家族是一个庞大的药物靶标蛋白家族，在细胞膜上充当「信号兵」的关键

导读除了众所周知的遗传、表观和微环境因素，宿主微生物群，作为机体不可忽视的组成部分，也是调节肿瘤易感性和疾病进展的重要媒介，这些微生物主要通过间接途径，包括代谢物和免疫调控等对远端或近端肿瘤组织发挥作用。近年来，有新的研究证据表明，微生物也是肿瘤组织本身的组成部分，这在结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌中均得到证实，这类细菌绝大多数以较低的生物量存在于细胞质内，称之为「胞内菌」。尽管越来越多的证据表明胞内菌的重要性，然而其生物量很低，如此低量的胞内菌是否在肿瘤发生发展中发挥重要的生物学作用仍是一个悬而未决的问题。2022 年 4 月 8 日，西湖大学生命科学学院蔡尚课题组在 Cell 在线发表了题为 Tumor Resident Intracellular Microbiota Promotes Metastatic Colonization in Breast Cancer 的研究论文，基于经典的 MMTV-PyMT 小鼠自发乳腺癌模型（Breast Tumor, BT），他们首次证明生理状况下乳腺癌组织中独特的胞内菌在肿瘤转移定植过程中所起的关键作用。在机制层面上，他们发现胞内菌能够调

导读 肺癌，是全球癌症相关死亡的主要原因，与吸烟密切相关。香烟烟雾中的化学致癌物，如多环芳香烃，能够引起 DNA 损伤，并导致致癌突变。然而，前期的流行病学研究结果却发现，70% 与吸烟有关的死亡发生在老年人中，而 80～90% 的终身吸烟者从未患肺癌。因此，从分子和遗传机制的角度解读人群队列中的这些观察结果是非常有必要的，但目前仍然缺乏全面的分子风险评估研究。 2022 年 4 月 11 日，来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院的 Jan Vijg 教授领导团队在 Nature Genetics 发表了题为 Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking 的研究文章，他们利用单细胞多位移扩增（single-cellmultiple displacement amplification, SCMDA）的方法，对 14 名年龄在 11～86 岁的不吸烟者和 19 名 44～81 岁的吸烟者的近端支气管基底细胞（PBBCs）进

在有性生殖过程中，配子发生是指生殖细胞发育形成单倍体配子的过程，涉及一系列细胞命运转换。生殖细胞发育的一个核心特征是减数分裂（meiosis）：生殖细胞经历一轮 DNA 复制，两轮细胞分裂，形成遗传物质减半的单倍体配子。在减数分裂过程中，同源染色体之间发生配对和联会，遗传物质发生交换，因此减数分裂是遗传稳定性和遗传多样性的基础。 生殖细胞进入减数分裂是一个关键的细胞命运转换事件，称为减数分裂启动（meiotic initiation），受到精准和严格的调控。在哺乳动物配子发生过程中，生殖细胞在维甲酸（retinoic acid, RA）信号的刺激下，表达生殖系特异的转录因子 Stra8，上调减数分裂基因表达，启动减数分裂进程。表观遗传机制（包括染色质重塑、组蛋白修饰等）在基因表达和细胞谱系发育中具有重要作用，因此，探究调控减数分裂启动的表观遗传因子，阐释表观遗传过程调控生殖细胞命运决定的作用方式，是发育生物学和生殖生物学领域重要的科学问题。 针对此关键问题，2022 年 4 月 11 日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院 (广州) 林鑫华团队在

本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家遨游学术之海！ 1. Nature Communications：体内单碱基编辑可彻底治疗遗传性失明 先天性黑蒙症可导致婴幼儿先天性失明。 2022 年 4 月 5 日，加利福尼亚大学 Krzysztof Palczewski 教授团队在 Nature Communications 杂志上发表了研究论文 In vivo base editing rescues cone photoreceptors in a mouse model of early-onset inherited retinal degeneration。 该研究显示利用体内的碱基编辑技术，能修复先天性黑蒙患者的 RPE65 基因突变、补偿 RPE65 的功能丧失，保护视网膜光感受器免于变性。这的确是视障人士的福音！图 1：来源 Nature Communications 2. Nature：精神分裂症遗传根源 精神分裂症给无数人带来巨大的身心痛苦。 2022 年 4 月 8 日，马萨诸塞州总医院 Tarjinder Singh 等近百位研究人员在 Nature 杂志

导读 2012 年，京都大学的山中伸弥教授因为在诱导多能干细胞（iPSC）方面做出的贡献，与 John B. Gurdon 教授被共同授予了当年的诺贝尔生理学或医学奖。 不久前，日本京都大学的研究人员在 Cell Stem Cell 上发表一篇研究论文，报道了他们用小鼠的多能干细胞，能够在试管中逐步分化出了有功能的精子。并且，这些精子被成功地用于给雌鼠授精并成功诞生了健康、有生育能力的后代。这为在试管中产生男性生殖细胞提供了全方位的典范和模型。图片来源：Cell Stem Cell 然而，除了小鼠，迄今为止邻域内还没有关于其他哺乳动物类似的报道。 2022 年 4 月 7 日，东京大学干细胞和再生医学研究中心的科研团队在顶级期刊 Science 发表了题为 Functional primordial germ cell–like cells from pluripotent stem cells in rats 的研究文章，通过层层攻关，在前期解析大鼠生殖系发育层面内在分子机制的基础上，他们这次成功地利用大鼠多能干细胞诱导产生了功能性的原始生殖细胞样细胞（PGCLCs），这些 PGCL

两百多年前，法国鸟类学家 Count Philibert de Montbeillard 绘制了首个生长图表，用来监测儿子从出生到 18 岁的身高。这是临床儿科医疗的奠基石，可以帮助监测儿童与同龄人相比的生长发育情况。然而，大脑作为一个重要的、精密的器官，却始终没有有效的衡量指标可以用来评估大脑生长与年龄相关的变化。2022 年 4 月 6 日，剑桥大学、费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究人员在 Nature 上发表了一篇题为 Brain charts for the human lifespan 的研究，填补了这一空白。他们创建了一个交互式开放资源——BrainChart，它是一个跨越整个生命周期的大脑图表。基于近 125,000 次脑部扫描数据，包含了从 15 周大的胎儿到 100 岁的成年人的大脑图谱，为人类大脑的发育创建了参考模型。伟大的技术壮举为了创建 BrainChart 平台，研究人员汇总了迄今为止最大的神经成像数据集，其中包括来自 101,457 名参与者的 123,984 次 MRI 扫描，年龄从受孕后 115 天到 100 岁不等。图表显示了我们的大脑在早期是如何迅

导读 作为赋予食物灵魂的调味品，盐在「舌尖上的美食」中发挥着不可替代的作用。但是越来越多的研究提示食用盐摄入量的增加与高血压、心血管疾病和过早死亡的风险增加有关。 前期，北京大学临床研究所武阳丰教授团队联合国内外多家研究机构曾在顶级医学期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表了题为：Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death 的研究，通过大型整群随机对照试验，证实了长期食用低钠盐具有减少卒中、主要心血管病事件和降低全因死亡的效果和安全性（详见前期报道）。 心力衰竭患者面临着发生心血管事件的高风险，基于前期的一些研究证据，数百年来，医生通常建议心衰患者减少饮食中钠的摄入。但到目前为止，减少膳食中钠的摄入究竟是否对心衰患者有益以及存在怎样的益处等问题仍未得到详细的解答。 2022 年 4 月 2 日，加拿大阿尔伯塔大学主导的，由来自多个国家的科学家组成的国际科研团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了题为 Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol