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本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Immunology：发现红细胞免疫调控新功能亚群 红细胞是机体最早出现、数量最多的血细胞。 2022 年 6 月 27 日，中国医学科学院血液病医院石莉红研究员团队等在 Nature Immunology 上发表研究论文 Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis 。 该研究使用单细胞转录组测序分析对人体多个发育阶段位点（卵黄囊、胎肝、早产及正常脐带血和成人骨髓）的有核红细胞进行了检测，构建了人类有核红细胞从胚胎到成年的细胞和分子图谱，鉴定并确证了有核红细胞新功能群体即免疫调控红细胞亚群！图 1：来源 Nature Immunology 2. Science：睡觉有助于缓解精神压力 俗话说一醉解千愁，最新研究表明睡觉同样有缓解压力的奇效。 2022 年 7 月 1 日，空军军医大学西京医院董海龙教授课

以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了肿瘤治疗的格局[1]。然而，占比 ～95% 的低微卫星不稳定性/微卫星稳定性（MSS）转移性结直肠癌对 ICI 治疗几乎没有反应[2, 3]。 MSS 型结直肠癌免疫治疗耐药与肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸因素存在密切联系。TME 中的代谢通量，包括代谢底物的剥夺、代谢废物的积累和各种细胞类型的代谢活动，对于抗肿瘤免疫反应具有至关重要的影响[4]。免疫调节代谢基因、酶和代谢物被认为是「免疫代谢检查点」[5]。代谢拮抗剂可以通过触发不同的代谢程序来增强免疫细胞的功能并重塑免疫 TME，从而增强 TME 对免疫治疗的敏感性[5]。因此，抗代谢策略在解决 MSS 型结直肠癌免疫治疗难题方面具有巨大潜力。 近日，南方医科大学南方医院肿瘤内科石敏教授研究团队在 Cancer Immunology Research 上发表了题为 Remodeling Chondroitin-6-Sulfate–Mediated Immune Exclusion Enhances Anti–PD-1 Response in Colorectal

岁月是把杀猪刀，知识是把剃头刀。前段时间微博上流传的本硕博连读生证件照，惨遭网友调侃。这让人不禁发问：本、硕、博头发都去哪儿了？ 脱发问题困扰着你我他，市面上无数防脱方法和产品应运而生，也有不少科研工作者致力探索脱发背后的分子机理及解决方案。 2022 年 6 月 23 日，来自美国索尔克研究所的郑页团队在 Nature immunology 上发表了题为 Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche 的研究性论文，该研究揭示了在皮肤毛囊损伤的情况下诱导产生的糖皮质激素可以促进调节性 T 细胞（Treg 细胞）分泌生长因子 TGF-β3，进而促进毛囊干细胞增殖以及毛发再生，为治疗脱发提供了一种新的分子靶点。图片来源：Nature immunology 研究内容 不过，在一开始，这项研究的开展并不是为了探索脱发的机制或解决方案，而是为了研究 Treg 细胞和糖皮质激素在自身免疫性疾病中的作用。 长期以来，人们一直在研究 Treg

红细胞作为机体数量最多的血细胞，也是最早出现的血细胞之一，其所承载的携氧功能对人体健康和生命维持至关重要 [1,2]，并伴随机体造血发育的全过程 [3]。 尽管长久以来红细胞一直被认为是均质的携氧细胞，近年来的一些研究提示红细胞具有一定的免疫调控特征 [4,5]，此外，还有研究表明病理状态下的红细胞同样发挥免疫调控功能，在疾病的进展中发挥重要作用[6-8]，但红细胞免疫调控是所有红细胞兼而有之还是部分红细胞所特有，即红细胞是否具有功能异质性，仍是领域的前沿科学问题。该科学问题的解析依赖于我们对单个红细胞分子特征的全面认知。但由于技术的局限，人早期胚胎发育红细胞的研究止步于形态学描述，其分子特征、群体组成及功能异质性等知之甚少，严重制约了对红细胞新功能的探索。 2022 年 6 月 27 日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红研究员、周家喜研究员与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员、暨南大学兰雨研究员合作在《Nature Immunology》期刊在线发表了题为 Single-cell transcriptomic analysis identifies an

本周学术君继续带来 CNS 的最新进展，助力大家勇攀高峰！ 1. Nature Biotechnology：一次注射即可治疗 HIV 感染 艾滋病曾令人谈虎色变，令无数人失去宝贵的生命，目前尚未有根治疗法。 2022 年 6 月 9 日，以色列特拉维夫大学 Adi Barzel 博士团队在 Nature Biotechnology 杂志上发表研究论文 In vivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizing anti-HIV antibodies in mice。 该研究利用 CRISPR-Cas9 基因编辑系统，对 B 细胞的基因组进行改造，在免疫球蛋白基因位点引入一段编码针对 HIV 的抗体模板的基因，使其分泌针对 HIV 的中和抗体。该方法可以通过一次性注射来对付 HIV，并有望使艾滋病治愈成为现实！图 1：来源 Nature Biotechnology 2. Nature：揭秘致 2000 万人死亡的黑死病的起源 黑死病曾让欧洲沦为人间炼狱，然而其起源具有争议性。 2022 年 6 月 15 日

卵子受精后不久，转录沉默的基因组重新激活，大量基因开始表达，此过程被称为合子基因组激活（Zygotic genome activation，ZGA），其是早期胚胎发育中最重要的生物学事件之一 。由于人类早期胚胎发育研究的伦理和实验手段限制，人类 ZGA 的启动机制以及异常 ZGA 对人类胚胎发育的影响尚不清楚。因此，建立人类卵裂期胚胎的干细胞模型以在实验室中重现人类生命的产生和发展过程，这对于理解人类早期胚胎发育规律和出生缺陷等疾病的发生机理，具有重要意义。 近日，中山大学中山医学院王继厂课题组在 Cell Reports 上发表了题为 Recapitulating early human development with 8C like cells 的论文，报道了从人类植入前上胚层干细胞中分离八细胞胚胎样细胞（8C-like cell，8CLC）及其培养的新策略，并证实 8CLC 可自行发育成为囊胚样结构。这项研究不仅为解析人类早期胚胎发育规律提供了新的模型和思路，而且其制备的 prEpiSC 和 8CLC 具有非常重要的临床应用前景，可应用于干细胞治疗、器官再生、生殖健康等。 近年

导读多年来，癌症一直是对人类健康最大的威胁之一。尽管在临床护理和癌症生物学领域有许多发现和进步，但我们对这种疾病的认知仍然存在局限性。在癌症发展过程中出现的许多现象中，最重要的可能是癌症的转移过程，即癌细胞脱离原发肿瘤，通过血管在体内传播并在其他器官中形成新的肿瘤，90% 的癌症死亡都与转移有关。前期的研究发现，肿瘤的转移扩散是通过循环肿瘤细胞（Circulating tumour cells, CTCs）的血液播散实现的。CTCs 从生长的肿瘤中脱落，即使在恶劣的循环系统中也能保持增殖和生存的能力。然而，原发肿瘤生成 CTCs 的动力学机制尚不清楚。2022 年 6 月 22 日，由苏黎世联邦理工学院、巴塞尔大学等单位的研究人员组成的团队在国际顶级期刊 Nature 发表了题为 The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep 的研究长文，该研究得出了一个令人惊讶的结论：具有高转移倾向的循环肿瘤细胞的产生并不是持续发生的，而是主要发生在睡眠阶段。这一结论为有转移倾向癌症患者在特定时间进行检测和治疗提供了新的

2022 年 6 月 22 日，华中科技大学同济医学院基础医学院黄波教授课题组在 Molecular Cell 杂志在线发表题为 TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells 的最新研究成果，揭示了糖原代谢在记忆性 T 细胞早期应答过程中的重要作用。记忆性 T 细胞（Memory T cell，Tm）对于保护高等生物免受病原体再次侵害至关重要，其具有两个最本质的特征：（1）Tm 细胞在病原菌被清除后能够在体内长期存活 (活得长)；以及（2）Tm 细胞再次遇到抗原刺激时能够快速产生应答反应（反应快）。 快速的二次应答反应过程中，Tm 细胞的代谢模式必须迅速切换到高效的能量生成状态，尽管有研究证明 Tm 细胞早期应答反应中其代谢途径由脂肪酸氧化快速转变为糖酵解，这一过程仍未完全阐明清楚。葡萄糖是维持糖酵解代谢最主要的分子，然而本研究意外发现 CD8+Tm 细胞早期激活时并不依赖摄取外源的葡萄糖，

导读空气污染是全球公共健康的一大威胁，空气污染物是许多有毒成分的混合物，在各种污染物中，颗粒物（PMs），特别是环境细颗粒物，如 PM2.5 和 PM0.1，被认为是最令人担忧的有害健康的影响因素。在过去的几十年里，肺和心血管系统一直被认为是最受空气污染影响的器官，许多流行病学和实验结果都证实了这一点。与此同时，最近的一些证据表明，长期暴露在污染空气中可能会对大脑造成损伤，并由此导致神经退行性疾病和行为障碍症状等。然而，与环境中的细微颗粒对肺和心脏的影响相比，人们对其对大脑的影响知之甚少，吸入的大气 PMs 是否可以通过血脑屏障从血液转移到脑室还需要进一步阐明。同时，填补这些关于空气中细颗粒物及其对大脑影响的知识空白将对脑疾病的预防和治疗具有重要意义。2022 年 6 月 20 日，由伯明翰大学和中国科学院生态环境研究中心-环境化学与生态毒理学国家重点实验室等研究团队在 PNAS 发表了题为 Passage of exogeneous fine particles from the lung into the brain in humans and animals 的研究文章，研究人员

结直肠癌的发病率和死亡率仍处于所有类型癌症的前列，并呈现年轻化趋势。尽管针对结直肠癌已开展了广泛的基因组分析，但由于相关突变的致癌作用仍未明确，导致目前基因变异在结直肠癌治疗决策中的应用仍然非常有限 1。因此，亟须研究结直肠癌突变基因的分子机制，以开发更有效的治疗方法。近日，哈佛大学医学院 Dana Farber Cancer Institute 的 Marios Giannakis 团队和中山大学附属第八医院方丽珊副研究员在 Nature Communications 期刊上发表题为 RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition 的研究论文，揭示了 RNF43_p.G659fs 突变在结直肠癌的致癌机制，并对 PI3K/mTOR 抑制剂敏感。RNF43 是一种 E3 泛素连接酶，Wnt 信号通路的主要负向调节因子，编码 783aa 的锌指蛋白，2014 年 Giannakis 团队在 Nature Genetics 首

真核生物细胞中，基因编码区（exon）由内含子（intron）隔断，在转录翻译过程中，内含子需要经过 pre-mRNA 剪接来去除。RNA 剪接是真核生物「中心法则」的关键步骤之一，是蛋白质多样性、复杂性的分子基础。RNA 剪接体缺陷是导致人类疾病的重要原因之一，据估计可能超过 60% 的疾病与 Pre-mRNA 剪接有关。[1,2] 西湖大学施一公课题组十多年来聚焦酵母及人源剪接体结构解析及分子机制研究，取得了丰硕的成果。其中包括 10 篇 Science、4 篇 Cell、1 篇 Nature、3 篇 Cell Research 等超过 18 篇研究论文，构建了剪接体研究领域的一个闭环，对于人们认识真核生物剪接体的组成和它与相应内含子的识别机制有着重要意义，对于药物靶点设计应用具有不可估量的作用。图片来源：Molecular Cell 2022 年 6 月 14 日，西湖大学施一公团队在 Molecular Cell 在线发表研究论文 Mechanism of exon ligation by human spliceosome，利用冷冻电镜技术解析了人类剪接体复合物两种中间体

癌症已经成为威胁我国健康发展的首要致死性疾病，男性和女性在非生殖系统肿瘤的发生和死亡中存在显著的性别偏倚现象，然而背后的免疫学机制仍不明晰。肿瘤的发生发展与高度异质的肿瘤免疫微环境密不可分，阐明雄性发生肿瘤免疫逃逸的机制，将为肿瘤性别差异提供新观点，同时为优化临床癌症免疫治疗提供新的策略。 2022 年 6 月 13 日，上海交通大学药学院邓刘福教授团队在国际著名期刊 Immunity 发表了题为 Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity 的研究论文。该研究发现了肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞干性维持能力是调控肿瘤免疫性别差异的关键因素，而内在的雄激素受体（Androgen receptor，AR）信号通路显著抑制干细胞样 CD8+ T 细胞亚群的维持。 该研究为理解肿瘤性别差异提出了新的理论解释，为再认识内分泌系统调控肿瘤免疫应答呈现了新的视角，同时为靶向 AR 信号通路通过重编程 CD8+ T 细胞干性增强肿瘤免疫治疗提供了

正常的人体温度是相对恒定的，平均在 36～37℃ 之间（腋下），人体温度随性别、年龄、昼夜和情绪的变化等因素而有所波动，在人体的不同部位间也存在些许差异。一直以来，温度异常被认为是疾病的征兆。 不过，人类大脑温度很少被直接测量。以前，人脑温度研究依赖于重症监护室中脑损伤患者的数据采集，通过颅内探针从单个脑位点进行精确的直接测量，进行脑部监测。随着技术的发展，称为磁共振波谱（MRS）的脑部扫描技术使研究人员能够无创地测量健康人群的脑温。然而，直到现在，MRS 还没有被用于探索大脑温度在一天中如何变化。 2022 年 6 月 13 日，由英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员领导的一项研究以 人脑中的每日温度节律预测脑损伤后的生存 为题，发表在 Brain 杂志。该研究结果表明，在健康男性和女性中，口腔温度通常低于 37°C，平均脑温为 38.5°C，更深的大脑区域通常超过 40°C，特别是在白天的女性。正常人类大脑温度的变化比我们想象的要大得多，这可能是大脑功能健康的征兆。 在这项研究中，产生了第一张健康人脑温度的 4D 地图。这张地图推翻了以前的几个假设，并显示了大脑温度因大

本周学术君继续带来 CNS 的最新进展，助力大家勇攀高峰！ 1. 性质：揭示帕金森治疗的新靶点 中国帕金森病人数量飙升，目前已超过 300 万，且帕金森病疗效不佳。 2022 年 6 月 8 日，麻省理工学院冯国平教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 靶向丘脑回路挽救PD小鼠的运动和情绪缺陷。 该研究通过环路操控技术、光遗传、药理遗传等方法，首次发现了一个单一的大脑区域同时参与了帕金森病的运动以及情绪异常，使用其特异性的激动剂或者拮抗剂可以有效改善帕金森小鼠的运动功能 !图 1：来源 Nature 2. 性质：揭开导致发烧、没胃口症状背后的秘密 生病时会发热、畏寒、食欲不振和疲劳，其具体机制不明。 2022 年 6 月 9 日，哈佛大学 Catherine Dulac、庄小威教授及骆利群教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 该研究将模拟细菌或病毒感染的促炎剂脂多糖（LPS）或聚肌苷酸注射到小鼠体内，引起发烧症状，发现 VMPO 神经元是一个控制中枢，它整合免疫信号来协调多种疾病症状以应对感染，同时可控制机体疾病期间的体温和食欲！图 2：来源 Nature 3. 细胞代谢：

与传统的 primed 多能干细胞相比，人 naïve 多能干细胞捕获了体内胚胎植入前的发育特征，具有更高的可塑性和更好的分化潜能，为早期胚胎发育研究及临床应用提供了独特的模型和资源。目前获得人 naïve 多能干细胞主要有三种途径：通过植入前胚胎直接建立;将体细胞直接诱导重编程获得或者利用传统的 primed 态多能干细胞诱导转化形成。基于诱导条件的不断完善和优化，科学家实现了对 naïve 态多能干细胞分子特征的系统评估。然而对于 naïve 态建立过程中发生的关键分子生物学事件了解较有限。最近的一项研究首次描绘了人体细胞至 naïve 多能态过程中的分子重编程轨迹【1】，对于细胞从 primed 态多能性诱导成 naïve 态多能性过程中 （primed-to-naïve） 的细胞亚群变化及关键分子事件仍不清楚。2022 年 6 月 7 日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣/王译萱团队在 Nature Communications 上发表了题为 人类启动到幼稚过渡的细胞命运路线图揭示了植入前细胞谱系特征的研究论文， 首次描绘了人 primed-to-naïve 转变中的细胞命运图

人们在模式生物的帮助下，通过遗传学或药理学手段发现了一系列重要的长寿相关基因和通路，然而这对于自然界中具有显著寿命差异的各种哺乳动物来说仅仅是冰山一角。近日，美国罗彻斯特大学的科研人员对自然界中 26 个不同寿命的物种进行比较转录组学分析，确定了在长寿动物物种中进化的节律相关的转录组学特征及相应的调控网络，为衰老干预提供了目标。 鉴于上述研究，中国科学院动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员对该项研究工作的重要意义进行总结评述，以 长寿秘密： 多能超级大国 为题发表于 Cell Metabolism。衰老是许多慢性疾病发展的主要风险因素，解析长寿相关的分子通路可以为衰老相关疾病的干预性治疗提供新渠道。然而，在酵母、线虫、果蝇和小鼠等寿命较短的模式生物中进行了许多长寿相关的研究，延长模式生物寿命的分子机制拓展到延长人类寿命时则表现得相当有限。此外，自然界中不同哺乳动物的最大寿命（Maximum lifespan， MLS）物种间差异可以达到 100 倍之巨，但是在模式生物的研究中，迄今为止没有任何一种干预措施能够将其寿命延长到 100 倍之久。 美国罗彻斯特大学团队在 26 个物种（MLS

导读 压力会对人的精神和身体造成负面影响。此前已有诸多研究证明，压力与患多种自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、克罗恩病等）的风险增加有关，还会增加罹患心血管疾病的风险。 心理压力是已知的调节免疫功能的因素，但是大脑中的压力应激网络与外周血白细胞之间是否存在联系以及存在怎样的联系仍然知之甚少。在机体内，免疫系统和神经系统并不是两个独立的系统，它们之间存在密切的对话和沟通，但是大脑与免疫细胞动力学之间的调控网络仍然是未知的。 2022 年 5 月 30 日，西奈山伊坎医学院联合麻省总医院等单位的科学家们在国际顶尖期刊 Nature 在线发表了题为 Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress 的研究长文，这项研究首次表明，在急性压力下，来自下丘脑室旁核区域的神经元立即触发并诱导免疫细胞从淋巴结大规模迁移到血液和骨髓，并会削弱机体对新冠病毒或流感病毒的免疫力。 这一研究将大脑与免疫系统连接起来，让我们更好地了解了应激是如何影响身体对病毒的反应，以及为什么有些人可能更容易患上某些严重疾病。图片来源：N

1. Nature：解析衰老突然加速之谜 美人白头，英雄迟暮，令人深感衰老的无奈。 2022 年 6 月 1 日，剑桥大学 Peter Campbell 博士团队在 Nature 杂志发表研究论文 Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan。 该研究通过对 10 名从 0 到 81 岁受试者的造血细胞进行测序，结果显示 65 岁以下和 75 岁以上的成年人他们造血干细胞的克隆多样性和稳定性具有极大的不同，后者会产生质量较差的血细胞，进而身体变得脆弱和明显衰老！图 1：来源 Nature 2. Science：求偶竞争让长颈鹿脖子变得更长 长颈鹿是地球上拥有最长脖子的动物。 2022 年 6 月 3 日，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所（IVPP）的王世骐研究员等人的团队联合在 Science 杂志发表研究论文 Sexual selection promotes giraffoid head-neck evolution and ecological adaptation。 该研究首次聚焦奇特物种——Disco

实体器官移植，特别是肝移植，是现代医学中最有影响力的创新之一，它可以恢复原本会过早死亡患者的正常生活质量，但缺乏可用器官仍然是限制移植成功的最重要因素。 对肝移植的需求与可用的少量肝移植之间存在越来越大的差距。然而，由于临床实践是在移植前将供体肝脏在冰上储存不超过 12 小时，因为超过此时间后肝脏活力会成比例地下降。因此，可以与移植受者匹配的器官数量十分有限，部分捐献者的可用于移植的肝脏也不得已被浪费。 当前，已引入异位灌注技术以延长安全保存和提高移植质量的持续时间。尽管取得了这些进展，但延长人体器官的总离体时间仍然是一个严重的限制。 2022 年 5 月 31 日，来自瑞士苏黎世大学的 Mark W. Tibbitt 团队在 Nature Biotechnology 上发表了题为 Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation 的研究性论文，报道了一个被所有医学中心放弃的人类肝脏，通过使用异位常温机器灌注保存 3 天，并用于肝脏移植。一年后，移植患者未出现健康

咖啡是全球消费最广泛的饮料之一，人们对其健康影响的兴趣由来已久。已有研究表明，咖啡可能会降低心血管疾病、2 型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病风险，并表明咖啡摄入量与降低死亡风险之间存在关联。 但是，在过去的研究中，并没有对无糖咖啡与加糖/人造甜味剂的咖啡进行区分。而在日常生活中，许多人会选择加入糖来掩盖黑咖啡原有的苦味。那么，加糖之后的咖啡，会对健康有什么影响呢？ 为了评估不加糖的、加糖的和加人造甜味剂的咖啡与全因和特定原因死亡率之间的关系，来自中国南方医科大学的毛琛团队进行了相关研究，并于 2022 年 5 月 31 日在 Annals of Internal Medicine（IF = 25.391）上发表了题为 Association of Sugar-Sweetened, Artificially Sweetened, and Unsweetened Coffee Consumption With All-Cause and Cause-Specific Mortality 的论文。 研究发现，适量摄入加糖咖啡可能对人没有坏处。在 7 年的随访期间，与不喝咖啡的人相比，喝适量