更多资讯

1924 年，德国生物化学学家 Otto Warburg 发现肿瘤细胞即使是在氧气充足情况下，优先选择通过糖酵解而不是三羧酸循环获取能量，即 Warburg 效应。Warburg 效应满足了肿瘤细胞为了适应其快速生长对能量和代谢物质的需求，并有助于维持细胞内部氧化还原稳态。Warburg 效应与肿瘤发生发展的相互调控关系及其在临床中的应用已成为近年来肿瘤研究领域的热点之一。 肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤得以发生发展乃至转移的重要条件。肿瘤细胞常会表达 PD-L1 蛋白来抑制 T 细胞等免疫细胞的活性，这是肿瘤免疫逃逸的一个重要机制。目前，针对 PD-L1 或 PD-1 的单克隆抗体已被应用到多种肿瘤的治疗上，并显现出了良好的治疗效果。但是，肿瘤细胞 PD-L1 表达是否受肿瘤微环境的营养物质、以及细胞内代谢酶和代谢物质的调控等尚不清楚。 2022 年 8 月 24 日，浙江大学转化医学研究院/附属第一医院吕志民教授团队在 Cell Metabolism 杂志在线发表了题为 Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokin

导读 目前，免疫疗法在黑色素瘤、肺癌和结直肠癌的治疗中均取得了非常积极的进展，然而，免疫疗法的有效性迄今为止也仅限于特定的癌症类型，且仍有大多数患者对免疫疗法的治疗效果并不积极。此外，值得注意的是，免疫疗法，甚至是联合使用免疫疗法还会增加不良事件的风险，这也严重限制了它们在临床中的应用。 在过去的十年中，使用一些营养成分模拟禁食，即禁食模拟饮食（Fasting Mimicking Diet, FMD），能够有利于促进免疫系统的恢复，并与化疗、放疗、激素治疗等发挥协同作用，以实现更好的抗肿瘤反应，甚至在某些临床前肿瘤模型中使得肿瘤得到根除。 2022 年 8 月 23 日，来自意大利 FIRC 分子肿瘤研究所等单位的研究团队在 Cell Reports 发表了题为 Fasting renders immunotherapy effective against low-immunogenic breast cancer while reducing side effects 的文章，他们证明了禁食模拟饮食（FMD）可以增强低免疫原性三阴性乳腺肿瘤（TNBC）的抗肿瘤免疫反应，并可减少其副作

本周学术君继续带来 CNS 最新研究进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Cell Metabolism：解析「产热通道」介导的褐色脂肪产热新机制 肥胖不仅影响外形美观，而且损害身体健康。 2022 年 8 月 16 日，北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学中心邱义福团队在 Cell Metabolism 杂志发表研究论文 The mitochondrial calcium uniporter engages UCP1 to form a thermoporter that promotes thermogenesis。 该研究首次发现在肾上腺素能刺激下，褐色脂肪细胞的 MCU 通过 EMRE 与 UCP1 互作，形成产热通道 MCU-EMRE-UCP1 复合物，进而促进 UCP1 介导的解偶联呼吸和适应性产热！图 1：来源 Cell Metabolism 2. Nature Genetics：揭示 RNA 可变剪接在复杂性状和疾病遗传机制中独特作用 GWAS 信号与表达数量性状基因座（eQTL）存在相当大的联系，但与其他遗传调控机制（例如剪接 QTL——sQTL）的联系，尚未被充分

机体的免疫系统可以检测和识别多种不同类型的病原体，例如病毒、细菌和寄生虫。一旦检测到外来细胞或蛋白质，免疫系统就会产生抗体来对抗入侵者。 其中，人类适应性免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）在病原感染、癌症发生以及自体免疫疾病中发挥着关键作用。它们分别通过 T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR）识别抗原信号，把信号跨膜传递至胞内，激活 T、B 细胞的免疫反应。 目前使用的几乎所有疫苗都依赖于通过与识别抗原并刺激抗体产生的 B 细胞受体结合来激活 B 细胞。详细了解 BCRs 的结构和功能，可以为疫苗的研发、开发癌症治疗方法以及控制和预防自身免疫性疾病的疗法提供信息。 2022 年 8 月 19 日，哈工大黄志伟教授团队和西湖大学施一公团队在顶级学术期刊 Science 背靠背发表了论文，各自解析了 B 细胞受体复合体结构。 两项研究分别为 Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes 和 Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor。图片来源：Science

每到夏天，一群人里总有那么几个「天选之子」，以一己之力吸引了蚊子的火力，蚊子对他们穷追不舍、围追堵截，可谓是「人形驱蚊液」。被蚊子叮咬的人，轻则皮肤鼓起红色大包，重则感染蚊子携带的烈性病毒，令人苦不堪言。那么，蚊子到底是有何绝技，能如此精准地找到宿主目标吸食血液，传播病毒呢？ 2022 年 8 月 18 日，洛克菲勒大学、霍华德 · 休斯医学研究所 Leslie Vosshall 教授团队在 Cell 杂志发表研究论文 Non-canonical odor coding in the mosquito，该研究发现蚊子的嗅觉系统进化出了复杂的「自动防故障装置」——蚊子的单个嗅觉神经元存在多种类型的化学受体，可以探测到不同的气味，确保它们总是能闻到我们的气味 [1]。 该研究推翻了动物嗅觉系统中用来探测和区分数千种不同气味的传统神经环路模型，甚至颠覆了诺贝尔奖得主琳达・巴克和理查德・阿克塞尔曾发现的嗅觉机制，解释了为何即使在从蚊子基因组中剔除整个家族的气味感知受体之后，蚊子仍然会找到一种方法来叮咬我们。图 1. 来源 Cell 蚊子拥有着「反常」的嗅觉系统 蚊子个头虽小，毒害性却丝毫不容

肥胖已成为全球性的重大健康问题，在个体层面可以通过增加能量消耗来对抗肥胖。自 2009 年在成人中检测到代谢活跃的褐色/米色脂肪组织（BAT (brown adipose tissue) or beige fat）以来，科学家们一直在寻找增强褐色/米色脂肪产热从而增加能量消耗、抵抗肥胖的方法。 褐色脂肪组织线粒体富含解偶联蛋白 UCP1（uncoupling protein 1）。UCP1 能够提高线粒体内膜对质子的电导性，从而消耗质子梯度，将氧化磷酸化与 ATP 合成解偶联，把底物氧化的能量转化为热能，以此介导褐色脂肪产热，从而帮助动物抵御低温、肥胖及相关代谢紊乱，是治疗肥胖及代谢疾病的重要靶标。 线粒体钙离子单向转运体 MCU（mitochondrial calcium uniporter）复合物是负责线粒体钙离子吸收的主要通道。该复合物包含孔道形成亚基 MCU 以及调节性亚基 EMRE（essential MCU regulator）、MICU1/2（mitochondrial calcium uptake 1/2）等。其介导的钙离子吸收促进线粒体有氧呼吸，在三羧酸循环、电子转移

导读 葡萄糖是食物中常见的糖，是人体最重要的营养物质之一。长期以来，科学家们观察到癌细胞倾向于以惊人的速度消耗葡萄糖。乍一看，这似乎很有道理，毕竟随着肿瘤的迅速生长和癌细胞的扩增，每个细胞都必须复制其全部内容物。 但这种现象的背后存在一个问题，即癌细胞不能非常有效地利用葡萄糖，他们没有从葡萄糖中吸取所有的能量，而是将大部分能量作为废物释放出来。 早在 1921 年，德国科学家 Otto Warburg 就发现癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，癌细胞不像正常分化的细胞那样使用氧气来消耗葡萄糖，而是倾向于以糖酵解的方式，即使是在氧气充足的条件下，这导致葡萄糖能量的大量浪费。这种癌细胞异常的糖代谢行为被称为「Warburg 效应」，Otto Warburg 也因为发现细胞呼吸氧化转移酶而获得了 1931 年的诺贝尔生理或医学奖。 一个多世纪以来，癌细胞代谢一直被视为一种悖论。快速增殖的癌细胞为什么会使用如此低效的葡萄糖代谢方式一直是困扰科学家的难题。近日，来自美国圣路易斯华盛顿大学教授 Gary J. Patti 领导的研究团队就这一问题给出了新的解答。 该研究结果以 Saturation o

糖尿病、脂肪肝和肥胖症等代谢性疾病已经成为影响人类健康的一大「杀手」，研究显示一些孤儿受体可能成为治疗这些疾病的重要靶点。 GPR119 又被称为葡萄糖依赖的促胰岛素受体（Glucose-dependent insulinotropic receptor），是 G 蛋白偶联受体（GPCR）超家族中的一种孤儿受体。由于其在糖代谢调控中的作用，GPR119 被认为是一种治疗糖尿病、脂肪肝和肥胖症等代谢性疾病的潜在药物靶点。GPR119 主要分布在胰岛 β 细胞和胃肠道 L 细胞，调节葡萄糖依赖的促胰岛素的分泌。GPR119 的激活可以刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的分泌，这两种激素是调控体内糖代谢平衡的重要物质。 近年来，越来越多的 GPR119 小分子激动剂被开发，作为开发口服治疗糖尿病的临床药物。然而，由于对 GPR119 功能和激活机制理解的匮乏，限制了靶向 GPR119 的小分子药物的开发。因此对于此靶点更深入的分子水平研究成为该领域重要的研究热点，而揭示 GPR119 与内源性配体以及药物分子的相互作用机制也成重要的科学问题。此外，G

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Cell：揭示光感知促进脑发育的神经机制 发育早期视觉（光）感知能促进多脑区的协同发育和高级脑功能的形成，但其具体机制不明。 2022 年 8 月 8 日，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授、鲍进研究员团队在 Cell 杂志发表研究论文 Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development。 该研究通过使用离体电生理记录、神经元形态标记、质谱、脑和视网膜神经调控和示踪、Go/No-go 行为学等方法，发现幼年期 ipRGCs 光感受的缺失，会导致小鼠成年后的学习速度显著下降，深入揭示了光感知促进哺乳动物幼年多脑区协同发育的神经机制及对成年后学习能力的影响。图 1：来源 Cell 2. Nature Biotechnology：开发出特异性更高、安全性更好的 Cas13 系统 大量证据表明 Cas13a、Cas13b、Cas13d 在哺乳动物细胞中普遍存在着旁切活性，会造成严重的基因编辑脱靶效应。 2022 年 8 月

N6-甲基腺苷（m6A）修饰与人类疾病息息相关，它通过影响包括细胞周期、细胞命运决定和细胞稳态等 1 生命进程的多个方面来调节人类疾病。m6A 修饰的建立由 Mettl3-Mettl14 甲基转移酶复合物（MTC）催化 2。通过 Yamanaka 因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，称为 OSKM）将体细胞重编程为诱导性多能干细胞（iPSCs）3，为研究细胞命运转变的分子机制提供了一个很好的研究系统。之前研究表明 Mettl3 的过量达可以增加 m6A 的水平，促进体细胞重编程为多能干细胞 4，但 Mettl14 是否影响重编程以及相关作用机制尚不清楚。 2022 年 8 月 9 日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣团队在 Stem Cell Reports 杂志上在线发表题为 Mettl14-driven senescence-associated secretory phenotype (SASP) facilitates somatic cell reprogramming 的研究论文。该研究发现，作为甲基转移酶复合物组分的 Mettl14 以不依赖于 m6A 的

著名的美国女作家海伦·凯勒幼时因意外永远地生活在无声无光的寂寥世界中，身残志坚的她曾在《假如给我三天光明》里表达了对五光十色的美好世界的向往，让普通大众了解到视障人士的辛酸与不易。 据世卫组织统计，全球至少 22 亿人视力受损或失明，截止到 2022 年，我国的视障群体超过 1700 万, 超过 800 万人完全失明。这是多么令人心惊的数字！然而，目前失明人士恢复视力的唯一方法是接受捐赠者的角膜移植，由于供体稀缺、医疗费用昂贵，国内每年实施的角膜移植手术不足 1 万例。 2022 年 8 月 11 日，瑞典林雪平大学生物医学与临床学系眼科 Neil Lagali 教授团队带来了一个或可令视障人士重见光明的新发现。该团队在 Nature Biotechnology 杂志发表研究论文 Bioengineered corneal tissue for minimally invasive vision restoration in advanced keratoconus in two clinical cohorts，报道了一种类似于人类眼角膜的新型生物工程角膜，这种新型角膜由来自猪皮肤的

导读 透明质酸，又名玻尿酸，是一种酸性粘多糖，以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，促进创伤愈合等。 不过提起玻尿酸，大家首先想到的还是其美容功能，其可作为天然保湿物质，分布于细胞间质中，能够帮助皮肤从体内及皮肤表层吸收水分，还能增强皮肤长时间的保水能力，使得弹力纤维及胶原蛋白处在充满湿润的环境中，皮肤也因此更富弹性。最近，有研究人员发现，透明质酸对于促进肌肉干细胞启动肌肉修复也非常重要。 2022 年 8 月 4 日，这项研究以 JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment 为题发表在国际顶级期刊 Science 中。该研究证明了 H3K27 去甲基化酶 JMJD3 驱动的透明质酸（玻尿酸）合成发挥着促进肌肉再生的作用，调控肌肉干细胞启动肌肉修复。 具体来说，JMJD3 通过去除 Has2 位点的 H3K27me3 标记来启动透明质酸的产生，从而建立细胞外基质，整合信号通路的传导，并最终

婴幼儿在成长发育早期接受的感觉刺激（包括视觉、听觉，触觉等）对促进其大脑高级认知功能的发育至关重要。作为人类最重要的感知觉输入，发育早期视觉（光）感知能促进多脑区的协同发育和高级脑功能的形成。 之前的研究显示，出生后即完全避光暗饲养会导致幼鼠多个感知觉皮层突触形成的减缓，其中神经肽催产素（oxytocin）可能是介导该过程的关键分子。然而，在发育早期视觉（光）是如何被感知、并通过何种神经环路和分子机制促进了多脑区协同发育、以及幼年的视觉（光）剥夺对成年高级脑功能的影响尚不清晰。 2022 年 8 月 8 日，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授、鲍进特任研究员团队在 Cell 期刊发表了题为：Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development 的研究论文，在探索光感知促进脑发育的神经机制方面取得突破性进展。该研究发现了发育早期视觉（光）感知促进大脑高级认知区域神经元突触协同发育的感光、神经环路和分子机制，并揭示了发育早期光感知对成年脑高级认知能力的影响。哺乳动物的视觉感知起始于视网膜。

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Hepatology：发现非酒精性脂肪性肝病的潜在治疗靶点 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界范围内最普遍的慢性肝病，目前尚无有效的治疗方法。 2022 年 8 月 5 日，中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所李平平团队及温州医科大学黄志锋团队联合 Hepatology 杂志发表研究论文 Hepatocyte Ltb4r1 promotes NAFLD development in obesity。 该研究发现 Ltb4r1 的肝细胞特异性敲除，能够改善饮食和遗传诱导的肥胖小鼠的肝脂肪变性和全身胰岛素抵抗，LTB4/Ltb4r1 通过激活 PKA-IRE1α-XBP1s 直接促进肝细胞脂肪生成，进而促进脂肪生成基因的表达。结果表明 Ltb4r1 是 NAFLD 的潜在治疗靶点！图 1：来源 Hepatology 2. NEJM：补充维生素 D 不能降低骨折的风险 补充维生素 D 一直被认为有助于普通人群的骨骼健康，然而是否真的预防骨折尚未可知。 2022 年 7 月 28 日，哈佛大学医学院、加州大学旧金山分校

漫长的人类历史中，从来不乏对长命百岁、红颜永驻充满渴望的故事。民间传说里，神医扁鹊师承长桑君，传其秘术，擅长各科，曾使用针砭刺三阳五会诸穴让面色全无、失去知觉的虢国太子「起死回生」。然而，现代医学证明虢国太子并非属于「大脑的部分脑区出现大面积的永久性损伤，各重要器官的新陈代谢相继停止，并发生不可逆性的代谢停止」的真性死亡，只是属于暂时性昏迷。那么，人类距真正意义上的「起死回生」距离还有多远？2019 年，美国耶鲁大学的神经科学家 Nenad Sestan 教授领导的研究团队尝试回答了这一问题，彻底打破人们对死亡过程的认知。该研究将灌注系统（BrainEx）安装到死去 4 小时的猪脑中，可模拟心脏跳动，为猪脑提供人造血液，进而缓解脑组织的损伤，一些神经元能恢复代谢、工作，甚至能产生典型的电脉冲。3 年后，2022 年 8 月 3 日，Nenad Sestan 教授团队再续往日风采，利刃出鞘，在 Nature 杂志发表重磅研究论文 Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body，研究者们首次发现通过给死去

松哥常说：初级说一说；中级比一比；高级找关系。t检验是中级比一比最最常用和基础的方法。可是基础归基础，不代表你就能搞定。某人咨询「松哥，SPSS 很简单，我买了书，看了后，感觉差不多都会了，可是自己独立处理两独立t的时候，SPSS 频频报错，太打击我啦！」哈哈，统计学习如果看书都能搞定，那还要松哥干什么！统计学习首先要懂统计理论，其次再谈统计软件学习，理论不必深，掌握统计思想就行；统计软件的学习是在统计理论的指导之下。所谓的教科书，告诉你的都是标准化的数据，你用他书中的案例数据跑，那绝对是没问题，可那些都是编书的案例数据，离我们真实数据相差几个十万八千里。遇到真实数据，你会遇到一系列让你粉身碎骨的坑，此时，你需要一个师傅、一个老司机，传授你经验，渡你到彼岸！所以，松哥认为，统计学习看文字书不如看图文并茂的书；看书不如看视频！好了，我们看看这位遇到啥问题了！问题展示当这位咨询者，直接将如下截图发到我微信的时候，我都懵了，啥情况这是，我说你把数据发过来吧，于是！他是这样做的他是做两组白细胞比较，观察组和对照组，数据如图，考虑隐私展示一点点。 分析结果一切正常呀，难道是他的软件问题，不会呀，

1. 引物最好在模板cDNA的保守区内设计。DNA序列的保守区是通过物种间相似序列的比较确定的。在NCBI上搜索不同物种的同一基因，通过序列分析软件（比如DNAman）比对（Alignment），各基因相同的序列就是该基因的保守区。2. 引物长度一般在15~30碱基之间。引物长度（primer length）常用的是18~27 bp，但不应大于38，因为过长会导致其延伸温度大于74℃，不适于Taq DNA 聚合酶进行反应。3. 引物GC含量在40%~60%之间，Tm值最好接近72℃。GC含量（composition）过高或过低都不利于引发反应。上下游引物的GC含量不能相差太大。另外，上下游引物的Tm值（melting temperature）是寡核苷酸的解链温度，即在一定盐浓度条件下，50%寡核苷酸双链解链的温度。有效启动温度，一般高于Tm值5~10℃。若按公式Tm= 4（G+C）+2（A+T）估计引物的Tm值，则有效引物的Tm为55~80℃，其Tm值最好接近72℃以使复性条件最佳。4. 引物3′端要避开密码子的第3位。如扩增编码区域，引物3′端不要终止于密码子的第3位，因密码子的第3

8 月 2 日，中国科学院深圳先进技术研究院合成所严飞研究员团队与南华大学附属第一医院陈智毅教授团队合作的最新成果以 Spatiotemporal control of engineered bacteria to express interferon-γ by focused ultrasound for tumor immunotherapy 为题在线发表于国际知名期刊 Nature communications。 在该工作中，研究团队开发了一种基于聚焦超声调控细菌基因表达免疫治疗肿瘤的新方法，通过设计超声响应性基因表达线路，并将其导入肿瘤靶向细菌，获得了具有超声响应性的工程化细菌，借助于超声优良的无创、可聚焦、高组织穿透性和声热转化的优势，可以在肿瘤部位实现工程化细菌的基因表达调控。 研究团队利用该系统借助超声控制肿瘤内细菌表达干扰素 γ（interferon-γ, IFN-γ），成功实现了皮下移植乳腺癌以及原位移植肝癌的免疫治疗应用，取得了良好的效果。该研究发展了一种可在体时空调控基因表达的新方法，可应用于细菌、免疫细胞、干细胞等活体细胞药物的在体基因表达调控，具有巨大的潜在应

导读 根据世界卫生组织和联合国人口组织多年的调查统计表明，男性的平均寿命比女性短 5～10 年。这可能归因于生理差异、环境和生活习惯等因素。例如，男性更倾向于吸烟喝酒，这会对身体健康带来严重的不良影响；此外，男性白细胞 Y 染色体的丢失也被认为会增加心血管疾病的死亡风险。 然而，男女的寿命差异通常是通过比较两性的平均寿命来比较的，这些差异通常被解释为「男性不如女性长寿」。不过这种解释过于简单，因为它没有考虑到女性和男性寿命分布之间的潜在重叠。也就是说，尽管女性的预期寿命比男性高，但并不是所有女性都比男性长寿。相反，相当一部分的男性可能比相当一部分的女性活得更长，这是因为女性和男性的寿命分布存在部分重叠。 近日，来自丹麦的研究人员量化了在一段时间内和人口中男性比女性长寿的概率，并探讨了预期寿命变化和两性之间寿命变化的影响，并以 Probability of males to outlive females: an international comparison from 1751 to 2020 为题发表在 BMJ Open 杂志。 该研究通过分析 200 多年来全球各大洲 199 个

2022 年 8 月 2 日晚，哈佛大学 George Church 教授团队、中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所刘陈立研究员团队在 Nature Communications 上发表了题为 Multiplex base editing to convert TAG into TAA codons in the human genome 的文章。 研究利用多重复合的碱基编辑技术在人类基因组中将 TAG 转换为 TAA。该团队开启了人类全基因范围内 TAG 终止密码子转换为 TAA，初步证明了 TAG 转换为 TAA 在人类基因组中的可行性，同时创造了一次递送在人类基因组中数十个非重复位点同步碱基编辑的记录，为哺乳动物基因组的大规模工程化改造提供了一个工作框架。此外， GRIT 软件也可以被开发成一个新的计算机辅助设计 (CAD) 平台，用于设计编写大规模的基因组。 该研究迈出了基因组重编码制备抗多种天然病毒人类细胞系的第一步，为哺乳动物基因组多重复合编辑和 GP-write 路线图的制定奠定了基础。虽然读取 DNA 密码的技术不断进步，但科学家们编写 DNA 密码的能力仍然有