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每年的 11 月 17 日被定为「国际肺癌宣传日」，旨在呼吁世界各国政府重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防治意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，一般分非小细胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）两种亚型，其中非小细胞肺癌约占肺癌的 80~85%[1]。图 1. 2015 年中国肿瘤发病率统计目前，已发现的肺癌驱动基因已达数十种（如 EGFR 突变、ALK/ROS1 重排、KRAS 突变、和 BRAF 突变等），利用基因编辑技术在小鼠上引入该突变基因，使小鼠自发肺癌表型，这类模型可用于肺癌发生与转移机制的研究，以及抗肿瘤药物的筛选和评价。下面小编将主要为大家介绍两种常见的自发肺癌模型。KRAS 突变肺癌模型KRAS 基因是首个被确定的原癌基因，其编码的基因是一种小的 GTP 水解酶，通过在激活（GTP 结合）和失活（GDP 结合）构象之间循环来控制多个信号级联通路，与 HRAS、NRAS 同属于 Ras 超蛋白家族。当 KRAS

一、裸鼠可能也长毛裸鼠不是体表无毛，其毛囊与同窝出生的正常有毛鼠相比，从组织学切片来看，毛囊数量和功能均没有差别，能够产生正常的毛根和毛杆。对于纯合子来说，由于 Foxn1 基因功能缺失，毛杆中缺乏角蛋白（由 Foxn1 控制表达）变得非常纤弱，绝大部分毛杆不能正常穿透表皮，而是扭曲盘绕在膨胀的毛囊漏斗内。因此，皮肤眼观上为光裸的，但实际上裸鼠出生后约 10 天左右，在头部、颈部可见稀疏的毛发生长。随着周龄增加，在躯干的其他部位也可见稀疏毛发生长。这些穿透了表皮的毛杆也是严重扭曲的，而且经常在长到应有长度前就折断了。根据药康的饲养观察，裸鼠在 4-6 周会周期性长毛及褪毛，一般情况下 6-8 周毛褪干净，如果 7 周时小鼠再次开始长毛，此时毛发不易脱落，这部分稀疏的毛发不会影响实验进行。 二、裸鼠眼部异常分泌问题1. 眯眼「流泪」：裸鼠没有睫毛，异物容易进入眼部，眼部受到异物刺激后，会出现眯眼、「流泪」等现象，这种现象一般在 3-6 周龄较多，再大一点会逐渐减少直至没有。可用生理盐水冲洗，用脱脂棉或者较软的纸，清理擦拭处理。2. 异常分泌物：裸鼠眼部受环境异物刺激后，可能会产生分泌物

每年，全世界因癌症死亡的人数高达 1000 万。世界范围内癌症发病率和死亡率呈上升趋势，我国新发癌症人数更是位居全球第一，给无数个人和家庭带了沉重的经济和精神负担，令人们谈癌色变。因此，如何攻克癌症，捍卫人类健康成为了科学家和医生们亟需解决的问题。 大量研究表明，癌症的发生和进展直接受到人们生活方式因素的影响，过度进食是导致癌症发生的主要风险，健康的饮食模式和生活方式能够有效降低罹患癌症的风险。卡路里限制（Calorie restriction，CR）和间歇性禁食（Intermittent fasting，IF）可以调节宿主肠道微生物群及其代谢产物分布，延长生物寿命，发挥抗肿瘤作用。然而，肠道菌群是否介导卡路里限制或间歇性禁食相关的抗肿瘤作用以及潜在机制仍有待确定。 2022 年 1 月 16 日，复旦大学闵行医院王立顺教授团队在 Nature Metabolism 杂志发表研究论文 The antitumour effects of caloric restriction are mediated by the gut microbiome，该研究发现卡路里限制饮食（CR），而不是间

岁月不肯住，看看又小年。转眼小年已经过去，科研人都回家了吗？本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！1. Science Advances：使用 CAR-T 细胞清除手术残留癌细胞，即将开展临床试验近年来，CAR-T 细胞疗法在医学领域发展得如火如荼，为某些 B 细胞白血病、淋巴瘤和其他血液类癌症的治疗提供了新的希望。2023 年 1 月 11 日，CAR-T 之父 Carl June 团队在 Science Advances 杂志发表研究论文 Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma。该研究团队聚焦于小鼠部分肿瘤切除后的手术伤口，将含有 CAR-T 细胞的纤维蛋白凝胶应用其中，结果显示几乎在所有的小鼠中，CAR-T 细胞明显地消除了残留的肿瘤细胞，同时让原本可能死于肿瘤复发的小鼠成功存活，且该团队即将启动临床试验。图 1：来源 Science Advances 2. Cell：张锋团队绘制指导分化的转录因子图谱 转录因子调节基因表达程序

衰老是一个复杂的生物过程，伴随着基因表达和突变负荷的变化。衰老不仅会影响后代的健康，还会影响进化。当生殖器官老化时，它们可能会将更多的新生突变传递给后代。在包括人类在内的许多物种中，大多数新突变都是从父亲的种系遗传而来的，遗传的突变数量随着父亲年龄的增加而增加。然而，这一有据可查的趋势背后的机制长期以来一直是个谜。 2023 年 1 月 12 日，洛克菲勒大学的研究团队发表在 Nature Ecology & Evolution 杂志上的一项新研究 Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline，利用果蝇模型，解释了为什么年长的雄性更有可能给后代传递更多的基因突变。 研究发现，在精原细胞产生精子的过程中，突变在年轻和年老的果蝇中都很常见，而年老的果蝇中更多。更重要的是，这些突变在年轻的果蝇中会被身体中的基因组修复机制去除，而老年果蝇在精子发生过程中去除突变的能力较差，这可能有助于揭示人类遗传性疾病的风险。图片来源：Nature Ecology & Evolution

据估计，全世界约有 4.15 亿人患有 2 型糖尿病，每年全球卫生支出约 7600 亿美元。在我国，平均每 10 个成年人中便有 1 人患有糖尿病，该病发病率高、隐匿性强且并发症严重，给个人和家庭带来了沉重的精神和经济负担。其中 2 型糖尿病约占糖尿病病人总数的 90%，带来的一系列健康负面影响，更是令人「谈糖色变」。 目前，治疗 2 型糖尿病通常是通过改变生活方式（例如，改善饮食和更多锻炼）和药物治疗来控制病情发展，目的是保持低血糖水平，但收效甚微。如何从根源处有效和安全地治疗 2 型糖尿病，吸引着科学家和医生们孜孜不倦地探索。 2022 年 1 月 11 日，英国剑桥大学威康 MRC 代谢科学研究所 Charlotte K. Boughton 团队在 Nature Medicine 杂志发表研究论文 Fully automated closed-loop insulin delivery in adults with type 2 diabetes: an open-label, single-center, randomized crossover trial，该研究开发了一种全

导读 COVID-19 给医疗系统和社会带来了前所未有的挑战。疫苗接种是对抗 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19 发展的有效措施，但其有效性可能会随着时间的推移而减弱，并可能受到病毒或患者特异性因素的限制。其中，大量未接种疫苗的人群、免疫抑制患者的疫苗反应不完全以及接种疫苗后免疫力下降都导致了危机的持续。因此，了解疫苗诱导免疫的局限性对于应对 COVID-19 大流行至关重要。 目前，世界各地正在进行大量的临床研究，以评估 mRNA 和腺病毒载体疫苗随着时间的推移对 SARS-CoV-2 病毒和新变体的保护能力。基于这些研究，领域专家普遍认为需要加强剂量来维持足够的免疫水平，特别是在接受化疗或其他免疫抑制治疗的癌症患者或接受免疫调节药物的其他个体中。 这些发现已迅速被纳入公共卫生建议，但目前仍不确定加强剂量能在多长时间内保证免疫力，以及它们对新出现的变异有效性如何。在动态演变的大流行中，特别是对于最有可能遭受免疫力下降的有害后果的高危患者群体，目前还没有经过验证的数据来前瞻性预测最佳疫苗时间表。 2023 年 1 月 9 日，麻省总医院、哈佛医学院等单位的研究人员在 PNA

新的一年新气象，科研人开启探索新征程。本周学术君带来最新 CNS 进展，助力大家勇攀科研高峰！1. Cell Metabolism：间歇性禁食能够延寿并降低多种疾病风险大量研究表明，禁食可改善人体代谢健康。2023 年 1 月 3 日，美国索尔克生物研究所 Satchidananda Panda 团队在 Cell Metabolism 杂志上发表研究论文 Diurnal transcriptome landscape of a multi-tissue response to time-restricted feeding in mammals。该研究在不同的时间从实验组和对照组小鼠的 22 个器官中收集组织样本，发现间歇性禁食影响着小鼠近 80% 的组织部位的基因表达，可促进寿命延长，并降低糖尿病、心脏病、高血压和癌症等风险。图 1：来源 Cell Metabolism2. Nature：新冠病毒可能导致男性过度免疫反应自 2019 年新冠病毒的爆发和肆虐以来，给人们的正常生活与身心健康带来了巨大的负面影响。2023 年 1 月 4 日，美国国家过敏和传染病研究所John S Tsa

2023 年 1 月 6 日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在 Cell 杂志在线发表题为 Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence 的研究论文。该研究首次发现了年轻的 ERV 亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出阻断 ERV 古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。病毒与人类之间的协同进化关系源远流长，它们之间的交锋从未随时间停止过。在这场旷日持久的战争中，一方面，病毒使人类饱受疾病困扰，甚至死亡，并在此过程中对人类基因组不断地利用与改造；另一方面，人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵，使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管，协同进化。 内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹——「古病毒化石」。在漫长的岁月中，大量 ERV 的遗传信息被人类细胞俘

疫苗的发明，可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。从牛痘疫苗、狂犬病疫苗到新冠疫苗，研发、生产并接种疫苗，在控制甚至是消灭传染性疾病中发挥了不可磨灭的作用。 说到癌症疫苗，我们第一个想到的可能就是 HPV 疫苗，这是一种预防性癌症疫苗，可以通过预防感染人乳头瘤病毒而导致的癌症。而我们这篇文章要讲的，是一种双功能抗癌疫苗，既可以刺激免疫系统识别和攻击癌细胞，以达到癌症治疗的目的，又能预防癌症的复发。 2023 年 1 月 4 日，Science Translational Medicine 杂志发表的一项研究中，来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究团队开发了一种新的细胞疗法来消除肿瘤，并诱导长期免疫力、训练免疫系统，使其能够预防癌症复发。该团队在致命的胶质母细胞瘤的小鼠模型中测试了他们的双效癌症杀伤疫苗，并取得了安全、有效的结果。 在这项研究中，科学家们正在利用一种新的方法将癌细胞转化为有效的抗癌剂。「我们的团队追求一个简单的想法：将癌细胞转化为癌症杀手和疫苗，」该研究的通讯作者 Khalid Shah 表示，「利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统

导读SARS-CoV-2 变体 BQ.1.1 和 XBB.1 已在全球范围内传播，前期的研究数据表明，这两个变体与大多数 Omicron 突变体相比具有更优越的生长优势。但是，根据最新的消息，另一 SARS-CoV-2 重组亚型 XBB.1.5 在美国感染人数快速增长，已迅速成为美国的优势毒株，预计很快将会超过现有的流行亚型，并且极有可能引发下一波全球 COVID-19 传播。图片来源：bioRxiv尽管 XBB.1.5 拥有着高传播性，但是其内在的分子机制目前仍不清楚。2023 年 1 月 3 日，北京大学曹云龙团队及其合作者在预印本平台 bioRxiv，发表了题为 Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion 的文章，报道了关于 XBB.1.5 的最新研究成果。该研究表明，XBB.1.5 的传播性增强是由与 ACE2 的强结合和抗体逃逸共同促成的，该团队此前开发的中和抗体 SA55 对 XBB.1.5 仍有很强的活性。这一结果对

导读 APOE 的基因产物 APOE 在脂质代谢、免疫调节和神经学中起着关键作用。最常见的三种 APOE 等位基因对应于三种蛋白质异构体，分别是 APOE2、APOE3 和 APOE4，它们仅在 112 和 158 两个氨基酸位置上存在差异。尽管只存在微小差别，但前期的研究数据表明，这些 APOE 亚型在生理和病理学层面却表现出不同的作用。 其中，APOE 的免疫调节作用最初是作为血浆脂蛋白对 T 细胞增殖抑制作用的一部分被发现的。研究表明，APOE 能够抑制 T 细胞增殖和中性粒细胞激活，并且可以调节巨噬细胞功能、促进脂质抗原呈递和调节炎症和氧化。 此外，APOE 亚型在神经学和神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）中也有明显的作用。例如，与最常见的 APOE3 亚型相比，APOE4 亚型发病年龄相对较早，显著增加 AD 风险。相比之下，APOE2 则具有保护作用。目前，越来越多的证据表明，免疫系统功能障碍在 AD 病理中起着关键作用，特别是小胶质细胞的异常激活，而 APOE4 的过表达同样可以激活小胶质细胞。但是，APOE4 发挥作用的潜在机制却仍不明确。 2023 年 1 月 2

2019 年，新冠病毒的肆虐改变了全球无数人的正常生活，人们在病毒爆发和肆虐的阴影下小心翼翼地防护着，试图免受病毒侵袭。在此间，科学家和医生们呕心沥血地研发疫苗和特效药，同新冠病毒奋力地做着斗争。 维生素 D，是人体所必需的微量营养成分之一。人体获得维生素 D 的方法主要有两种，一种是晒太阳，另一种是通过食物摄取，维生素 D 主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉中。但是，据估计全球 30%～60% 的人存在维生素 D 缺乏或不足。在我国，维生素 D 不足的状况同样普遍存在。 长期以来，维生素 D 缺乏已知与免疫功能降低有关，如今也有多项研究将缺乏维生素 D 与感染新冠的风险增加联系在了一起。 缺乏维生素 D，更易感染新冠病毒 2020 年 9 月 3 日，发表在 JAMA Network Open 杂志上的一项研究 Association of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results 引起了人们的关注。该研究以 489 名患者为样本，测试了新冠确诊前的维生素 D 状态是

古往今来，英雄白头，美人迟暮，最是令人叹息。随之而来的是人们对于衰老的抗拒和不甘，渴望永葆青春、长生不老。前有徐福东渡寻找不死之药，后传说古罗马的英勇角斗士鲜血可使癫痫病患者恢复健康，重拾青春。为抵御岁月的痕迹，为抗衰以求青春永驻，实现人类的美好夙愿，科学家们前赴后继地深耕于生命健康领域，试图在历史长河中留下朵朵浪花，同时亦有无数只实验动物为人类的抗衰老大业奉献出宝贵的生命。德国医生萨利·罗德曼曾在《血库与输血》教科书中畅想:「年轻人的热血、精华泉涌一般注入老年人体内，老人的所有病痛都即将消散……」这些描述形象地展现了年轻人的血液充满了特殊的效用。但说起真正让「换血疗法」引起衰老领域研究热潮的，就不得不提及斯坦福大学 2005 年在 Nature 发表的一项「异龄异体共生」研究。研究者通过手术把年轻小鼠和老年小鼠连接在一起，使它们共享血液循环。结果发现年老小鼠的肝脏、肌肉都呈现出年轻化状态，逆转了衰老的迹象 [1]。图片来源：Nature 这一研究让「换血疗法」一炮而红，但年轻血液让年老动物「返老还童」的机制到底是什么呢？近年来不少研究正在逐步揭开背后的面纱。 2022 年 5 月 2

卵巢癌是预后最差的妇科恶性肿瘤，其主要原因在于早期诊断困难以及化疗耐药。多数卵巢癌病例发现已经是晚期，在腹腔内广泛转移。即使手术达到满意减瘤，术后辅以铂类药物为基础的化疗可使大部分患者达到完全缓解，70% 患者会在治疗结束后 2～3 年复发，随着反复复发，患者最终会发生化疗耐药而死亡。 肠道菌群通过免疫调节参与多种癌症的进展。除了肠道菌群对胃肠道肿瘤的直接影响外，科学家们逐渐发现肠道菌群失调与远处肿瘤进展之间存在潜在的相互调节。一方面，肠道菌群组成的变化与癌症有关，不同的癌症有不同的肠道菌群特征；另一方面，在检查点阻断免疫治疗期间，某些肠道微生物群的改变可以影响免疫治疗的效果。肠道微生物与肿瘤恶性表型之间的关系越来越被研究者所关注。2022 年 12 月 27 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科陈刚、孙朝阳教授研究团队在 Cell Reports 杂志上发表了一篇题为 Akkermansia Supplementation Reverses the Tumor-promoting Effect of the Fecal Microbiota Transplantation i

自新冠病毒肆虐以来，给人们正常生活带来了巨大的负面影响，令人不堪其扰。无数科学家和医生前赴后继地投身于疫苗和新药研发领域中，试图找出一款「灵丹妙药」，终结新冠病毒的嚣张气焰，捍卫人类的生命健康。 日前，新冠口服抗病毒药物 Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）在国内正式销售，定价为 2980 元/盒。这款由国外药企研发、经世卫组织认证的新冠特效药 Paxlovid ，短时间内引起国内外的关注和抢购热潮。 面对来势汹汹的新冠疫情，人们的用药需求急需满足，我国科研人员研发了一款抗击新冠病毒的药物——VV116，其作为对严重急性呼吸综合征具有有效活性的口服抗病毒药物，同时是我国首个国产靶向新冠病毒 RNA 复制酶的小分子药物抑制剂。 2022 年 12 月 28 日，上海瑞金医院赵任教授、宁光院士、上海仁济医院皋源教授等团队联合在国际医学顶刊 NEJM 杂志上发表研究论文 VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19。 该研究首次报告感染奥密克戎病毒且具有高危症状的患者的 3 期临床试验结果，患者通过口

新冠感染往往会引起发烧、咳嗽、肌肉酸痛等症状，这些症状通常伴随着感染的结束而逐渐消失。但是，也有少部分治愈者会表现出轻度或重度的后遗症，常见的有脑雾、嗅觉味觉失灵等问题。 同时，也有不少 COVID-19 患者在感染时会出现眼睛疼痛、发炎的症状，但是关于 SARS-CoV-2 对眼睛的影响仍然缺乏科学认知。 2022 年 12 月 12 日，一项发表在 Nature Communications 的研究论文 Ocular tropism of SARS-CoV-2 in animal models with retinal inflammation via neuronal invasion following intranasal inoculation 揭示了新冠病毒感染对眼睛的不良影响。该研究以小鼠为模型，发现 SARS-CoV-2 可以通过三叉神经和视神经感染大脑和眼睛，并引起视网膜炎症和深度知觉的降低。图片来源：Nature Communications研究内容SARS-CoV-2 感染视网膜神经节细胞为了研究 SARS-CoV-2 感染是否会引发眼部疾病，研究人员使用 K1

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Genetics：小鼠早期发育的 DNA 羟甲基化调控 DNA 甲基化（5mC）是哺乳动物中最为经典的 DNA 共价修饰。 2022 年 12 月 20 日，中国科学院动物研究所郭帆和王红梅团队联合在 Nature Genetics 杂志发表研究论文 Dynamics of DNA hydroxymethylation and methylation during mouse embryonic and germline development。 该研究系统性地揭示了从小鼠早期胚胎发育至生殖细胞发生过程中 5hmC 的全基因组分布与分子调控特征，揭示了父本和母本基因组之间在 5hmC 的产生以及分布上的异同，为理解早期胚胎发育过程中的表观遗传调控提供了新视角。图 1：来源 Nature Genetics 2. Nature：辐射损伤永久伤害精子 DNA，且可遗传给后代 男性辐射暴露是否会对后代造成负面影响，目前仍存在长期争议。 2022 年 12 月 21 日，德国科隆衰老及衰老相关性疾病研究所王斯瑶博士

研究背景介绍直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占所有癌症相关死亡的 3.2%【1】。据统计，每年全球有超过 70 万的直肠癌新发病例，且超过 30% 是预后不良的晚期患者【2】。新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术已成为局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer）的标准治疗方法【3，4】，但不同的局部晚期直肠癌患者对新辅助治疗的敏感性不同，只有 15-27% 的患者能达到病理完全缓解（pathologic complete response），仍有 20-40% 的患者肿瘤退缩不明显甚至对治疗完全无响应【5，6】。解析局部晚期直肠癌患者对新辅助放化疗响应异质性的机制，精准筛选对新辅助治疗响应的局部晚期直肠癌患者已成为直肠癌治疗领域亟待解决的重要临床和科学问题！放化疗能通过破坏肿瘤细胞的 DNA 来控制其恶性增殖。双链断裂被认为是放化疗诱导的细胞杀伤过程中最主要的 DNA 损伤，肿瘤细胞对放化疗的敏感性在很大程度上取决于它们对放化疗所致的 DNA 损伤的修复能力【7】。DNA 修复能力受微环境中各种代谢因素的影响。越来越多的证据显示，作为宿主新陈

急性肝脏衰竭 (ALF) 的患者并发急性胰腺炎 (AP) 早在 1973 年就被报道 1。到目前为止，文献报告的 ALF 患者中 AP 的发生率从 6% 到 41% 不等 2-5，然而其内在的病理生理学机制尚不清楚。 近日，复旦大学孙宁/李晓波团队联合海军军医大学杨田团队合作对这其中的机制进行了探索，结果表明，铁死亡在 ALF 中的胰腺损伤扮演了重要的角色。同时，ALF 导致的 β-羟基丁酸 (β-HB) 降低促进了胰腺组织的铁死亡。β-HB 能够修饰铁死亡抑制基因的组蛋白，使组蛋白 H3 赖氨酸 9 位点 β 羟基丁酰化 (H3K9bhb)，这种修饰能够促使铁死亡抑制基因的染色质开放，从而促进他们的表达来抑制铁死亡的发生。 相关研究以 β-hydroxybutyrate inhibits ferroptosis-mediated pancreatic damage in acute liver failure through the increase of H3K9bhb 为题于 2022 年 12 月 20 日发表于 Cell Reports 上，并被选为当期的 Featured