慢性肾衰竭动物模型

慢性肾衰竭是各种原发或继发肾脏疾病晚期的一种共同归宿，是一组以进行性肾单位毁损从而使肾脏的排泄功能，内环境稳定功能和内分泌功能紊乱为特征的临床综合征。

从临床资料分析发现，无论原发病因如何，只要肾脏损伤到一定程度，即使祛除或终止原发病，病肾仍将继续进行性地毁损，最后进入终末肾。

从 Tuffier 于 1889 年最早建立大鼠部分肾切除模型以来，已有 100 多年历史，所建立的慢性肾衰竭动物模型 (animal models of chronic renal failure) 不下数十种，所用的动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫、犬、猪、羊、猴等，其共同点都是使肾单位减少，这些模型都能在一定程度上模拟某些人类慢性肾脏疾病发展成慢性肾衰竭的过程，也都有各自的局限性。

目前，常采用物理方法减少或破坏肾组织；用肾毒性药物破坏肾组织；用免疫方法破坏肾组织和其他方法破坏肾组织来复制慢性肾衰竭动物模型。

1．物理方法减少或破坏肾组织法

(1) 部分 (5/6) 肾切除法：

术后 1 周有一过性的血浆尿素氮和肌酊增高，称为急性肾衰期或急性失代偿期，术后 2~3 周血浆尿索氮和肌酐浓度恢复正常。术后 4 周开始逐渐进人慢性肾衰竭期，有血浆尿素氮和肌酐浓度逐渐持续升高、贫血、高血压、蛋白尿、肾小球肥大、系膜增殖等表现。如手术一次完成，则术后急性肾衰竭期动物死亡率较高。

该模型的优点是在保持残存肾组织相对正常的情况下造成单纯的残存肾组织超负荷工作模型，排出了各种原发肾脏疾病致病因素本身对残存肾单位命运的影响，使影响因素简单化，以便于观察「正常的」残存肾单位在大部分肾组织丧失的情况下所发生的一系列改变及其机制。

(2) 电热灼伤、液氯冷冻或结扎肾动脉法：

电灼后动物体重增加缓慢，尿液流量在开始的 30 天较多，于 4 个月后增加得更多，死亡前数天出现少尿或无尿，血清肌酐明显升高，内源性肌酐清除率进行性下降，用这种方法引起的慢性肾衰竭大鼠可存活 4~6 个月。

2. 肾毒性药物破坏肾组织法

用药后 15 天，血浆尿素氮和肌酐浓度显著升高；肾近端小管上皮细胞肿胀变性，肝和十二指肠未见明显病变；用药后 45 天血浆尿索氮和肌酐浓度升高更明显，停药后仍进行性增高，除肾小管上皮细胞病变外，肾间质有单个核炎症细胞浸润，肾小球有核细胞数增多，肝和十二指肠无异常发现。用药后 125 天，肾小管病变消失，肾小球有核细胞数更加增多，肾小球肥大，部分肾小球纤维化，肾间质仍有单个核炎症细胞浸润。停用氯化镉后，肾损害仍进行性加重。

3. 免疫法破坏肾组织法

(1) 抗肾小球系膜细胞性肾炎法：

一般 1~2 个月，动物即出现血肌酐和尿索氮升高等慢性肾衰竭的生化改变和临床表现，肾脏病理可见显著的肾小球硬化、部分肾小球可见新月体形成，肾间质可有炎症细胞浸润和纤维化。

(2) 抗肾小球基底膜性肾炎法：

肾脏免疫病理检查可见大量 IgG 沿 GBM 呈连续线状沉积，普通光镜检查可见肾小球系膜区增宽，系膜细胞和内皮细胞增生，基底膜增厚，肾小球硬化，肾间质炎症细胞浸润和纤维化。

(3) 慢性血清病性肾炎法：

一般 1~3 个月后家兔即出现肾病综合征和氮质血症。肾脏病变比较复杂，早期肾小球基底膜上有异种抗原，自体免疫球蛋白和补体的不规则颗粒状沉积物，肾小球系膜细胞轻度增生；后期肾小球基底膜显著增厚、变形，肾小球系膜细胞和上皮细胞增殖病变明显，常有新月体形成。此模型的缺点是动物个体差异较大，死亡率较高。