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- 2025年12月25日
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上海达为科生物科技有限公司
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肾纤维化模型构建
一、肾纤维化定义与病理机制
肾纤维化是肾脏损伤后修复过程中，过量纤维结缔组织替代正常肾实质的病理过程，表现为肾小球硬化、肾小管萎缩及间质胶原沉积，最终导致肾功能进行性丧失。其核心机制涉及：
- 细胞参与：肾小管上皮细胞转分化、成纤维细胞活化、巨噬细胞极化（M1/M2型）
- 信号通路：TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、肾素-血管紧张素系统（RAAS）持续激活
- 炎症反应：TNF-α、IL-1β等促炎因子驱动免疫细胞浸润
二、动物模型分类与特点
（一）手术模型
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单侧输尿管梗阻（UUO）模型
- 机制：输尿管结扎导致肾盂压力↑→肾小管损伤→TGF-β1激活→肌成纤维细胞分化
- 优势：造模周期短（2-4周）、病变均一、重复性好
- 局限：缺乏肾功能指标变化（因对侧肾代偿），与人类绝对梗阻病理差异大
- 改良：CRV431药物干预使纤维化降低42%（p=0.0006）
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5/6肾切除（5/6Nx）模型
- 机制：残余肾单位高滤过→肾小球硬化→继发高血压、蛋白尿
- 优势：模拟人类肾单位丢失性肾衰，功能性指标全面（BUN、肌酐清除率）
- 改良：结扎式肾切除（l-PNx）存活率↑，纤维化标志物（α-SMA、胶原I/III）表达更强
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缺血再灌注（IRI）模型
- 应用：模拟急性肾损伤向慢性肾病转化
- 进展：新型BUN标准模型（缺血后8天BUN>100mg/dL可预测8周纤维化）
（二）药物诱导模型
| 模型类型 | 诱导方法 | 病理特征 | 优势/局限 |
|---|---|---|---|
| 阿霉素模型 | 腹腔注射（10-15mg/kg） | 局灶性肾小球硬化+足细胞损伤 | 模拟蛋白尿性肾病，但肝毒性显著 |
| 腺嘌呤模型 | 0.75%饲料喂养4-6周 | 肾小管结晶沉积→肉芽肿性炎症 | Scr升高10倍，但易肾功能复常 |
| 叶酸模型 | 高剂量腹腔注射（250mg/kg） | 急性肾小管坏死→慢性间质纤维化 | 造模简单，重复性好 |
| 血管紧张素II | 渗透泵持续输注（2000ng/kg/min） | 肾小球硬化+小动脉增厚 | 模拟高血压肾损，费用高 |
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