K-Ras(G12C) inhibitor 9

肿瘤临床前研究重要工具——自发肺癌动物模型

家族。当 KRAS 基因发生异常时，下游信号传导失调导致肿瘤发生，KRAS 突变也是中国 NSCLC 的患者第二大常见的基因突变，其中 KRAS G12C 在肺腺癌中最为常见。 目前 NSCLC 的小鼠模型主要集中在腺癌亚型上，大多数的研究采用条件性 KRAS 点突变模型进行，在 KRAS-LSL-G12C 或 KRAS-LSL-G12D 小鼠细胞中引入 Cre 重组酶导致内源性水平上突变等位基因的表达，模拟人类肿瘤发展的启动条件。Jackson 等[2] 就采用了这样的方式构建肿瘤模型，他们在 KRASG12

PNAS：RAS 抑制剂又添一员，新型蛋白模拟物或为癌症治疗

-Sos 复合体结构为合理设计稳定的 Ras 抑制剂提供了依据。来自纽约大学的 Paramjit S. Arora 团队在 PNAS 在线发表了题为 A Sos proteomimetic as a pan-Ras inhibitor [1] 的文章。该研究开发了一种结构稳定的 Sos 蛋白模拟物，可与野生型和致癌型 Ras 非共价结合，并调节下游激酶信号。该模拟物能够抵抗蛋白水解并进入癌细胞，对巨胞饮作用上调的癌细胞具有选择性毒性，包括那些具有致癌 Ras 突变的细胞，为开发 Ras 突变型癌症非

RNAi基础知识介绍

胰腺肿瘤细胞中的癌基因K-ras等位基因（18）。负调控癌细胞中K-ras基因的表达使得它们在注入无胸腺的裸鼠皮下之后不再具有形成肿瘤的能力。这项研究还表明siRNA 的高度特异性，因为只有癌基因K-ras被沉默，而与之只有1个碱基对差异的野生型等位基因并没有被沉默。另外，当在纹状区注射表达siRNA 的腺病毒之后，转基因小鼠大脑中GFP基因的表达可以被抑制（19）。β－葡萄糖醛酸苷酶（b-glucoronidase）的活性可以通过在小鼠尾静脉注射重组腺病毒抑制。有趣的是，具有CMV启动子和最小