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文献和实验肠道、肝脏类器官在外源化学物毒理学评估的研究进展、方法案例参考!
肠/肝类器官毒理评估底层逻辑 外源化学物(环境污染物、药物)进入人体后遵循肠道吸收→肝脏代谢解毒的肠-肝轴通路,二者形成完整毒性响应链条,是体外毒理评估的黄金组合模型: 肠道类器官:外源化学物第一道屏障,聚焦肠道屏障损伤、营养代谢紊乱、肠道药物代谢、胃肠毒性、遗传毒性; 肝脏类器官:全身核心解毒器官,聚焦I/II相代谢酶活化、脂质蓄积、线粒体损伤、药物性肝损伤(DILI)、复合污染物协同毒性; 相较于2D单层细胞、动物模型核心优势:人源三维自组装结构、保留器官特异性细胞亚型、可患者个体化建模
注射模型 造模原理: 通过立体定向手术,将Aβ₁₋₄₂、Aβ₂₅₋₃₅或制备好的Aβ寡聚体注射到侧脑室、海马或其他脑区,使局部脑组织短时间内暴露于较高水平的Aβ。 常见表型: 注射区域Aβ相关信号增加,并可出现小胶质细胞和星形胶质细胞活化、突触蛋白下降、突触功能异常、氧化应激、神经元损伤及学习记忆下降。 适用场景: 主要用于研究Aβ寡聚体的急性神经毒性、Aβ相关突触损伤、Aβ诱导的神经炎症,以及不同脑区对Aβ刺激的反应。 主要局限: 外源注射不能模拟Aβ在脑内长期生成、聚集、沉积和清除失衡的过程;实验
。 d:在 384 孔细胞培养板中用卡铂处理 5 天的类器官的明场图像。显示了用 1 至 40μM 浓度范围卡铂处理的类器官。e:按照本文所述方案进行药物筛选分析的结果示例。显示了用 PIK3CA 抑制剂阿培利司处理的杀伤曲线。曲线显示了来自 13 个不同供体的类器官的反应。误差线表示标准误。 f:对 e 中所示药物筛选数据进行分析后获得的 IC₅₀值。类器官系的颜色编码与 e 中使用的颜色一致。 筛选板分配用类器官溶液的制备 关键提示:开始筛选前,应确认细胞
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