多发性骨髓疾病动物模型

一、模型分类与构建方法

1. 同源移植模型（免疫完整模型）

   • 5TMM系列（C57BL/KaLwRij小鼠）
     • 细胞系：5T2MM（惰性生长）、5T33MM（侵袭性）、5TGM1（高骨病发生率）。
       
        
     • 操作：原位注射（骨髓腔）或尾静脉注射5×10⁵细胞，4-8周成瘤。
     • 优势：保留完整免疫微环境，模拟人类MM免疫逃逸机制。
     • 局限：5T2MM细胞无法体外培养，依赖体内传代。
   • Vk*MYC转基因模型
     • 过表达MYC致癌基因，4-6个月自发MM，骨病变轻微。

2. 异种移植模型（免疫缺陷模型）

   • 患者来源异种移植（PDX）
     • 宿主：重度免疫缺陷鼠（NSG、NOG）。
     • 操作：皮下或骨髓腔植入患者肿瘤组织，传代保留原发瘤异质性。
     • 应用：个体化药敏测试（如硼替佐米响应预测）。
   • 人源化模型（NSG-SGM3）
     • 移植人CD34⁺造血干细胞后接种肿瘤，支持免疫治疗研究（如抗CD38单抗）。

3. 基因工程模型

   • 靶向浆细胞模型
     • CD138-Cre诱导系统：条件性敲除Trp53或过表达KRASᴳ¹²ᴰ，加速MM进展。
     • pEμ-XBP-1模型：浆细胞特异性过表达XBP-1，模拟内质网应激通路激活。

4. 诱导模型（化学/物理诱导）

   • Pristane（降植烷）诱导
     • 腹腔注射0.5 mL pristane，6-12个月后30%小鼠发生浆细胞瘤。
     • 局限：潜伏期长，成瘤率低。

二、骨病（MMBD）特异性建模与评价

1. 骨病变建模关键技术

   • SCID-rab模型：将人骨碎片植入SCID小鼠皮下，再注射MM细胞，实现"人源骨微环境+肿瘤"共生长。
   • 5TGM1联合骨损伤：尾静脉注射5TGM1细胞后，手术钻骨孔诱导局部骨重塑。

2. 骨破坏量化评价体系

   指标	检测方法	标准
   骨密度/体积	微型CT扫描→骨体积分数（BV/TV）	BV/TV<25%提示严重骨丢失
   破骨细胞活性	TRAP染色（抗酒石酸酸性磷酸酶阳性细胞计数）	>10个/视野（400×）
   溶骨性病灶	X线评分（0-4级：0无病灶，4级大范围骨破坏）	≥3级为阳性
   骨代谢标志物	ELISA检测血清CTX-1（胶原降解产物）、RANKL/OPG比值	CTX-1↑>50%，RANKL/OPG>3